ネオアジュバント イパロリマブ/ツボンラリマブ + CAPEOX 対 イパロリマブ/ツボンラリマブ + CAPEOX + プロプラノロールによる局所進行pMMR大腸癌の治療：前向き、単一施設、多コホート研究

選択基準

被験者は以下のすべてを満たす必要があります：

1. 診断・病期：組織学的に確定診断され、放射線学的に評価された結腸腺癌であり、T4、またはリンパ節転移を伴うT3で、腫瘍の位置が肛門縁から10cm以上、かつ臨床的TNM病期分類はAJCC／UICC第8版に基づく。
2. 測定可能病変：RECIST v1.1に基づく少なくとも1つの測定可能病変（CT上非リンパ節病変の長径≥10 mm、リンパ節病変の短径≥15 mm）。
3. pMMR／MSSの確認：大腸鏡下生検のIHCによるpMMR（免疫組織化学によるMMRタンパク質）、またはPCRもしくはNGSによるMSS／MSS-L。
4. 現在の結腸癌に対する治療未歴：結腸癌に対する先行抗腫瘍治療がないこと。（リンチ症候群の場合、現在の診断に対する抗腫瘍治療がないこと。）
5. 年齢：18～75歳、男女問わず。
6. パフォーマンスステータス・臓器機能：ECOG 0～1で、臓器および骨髄機能が十分であること。
7. インフォームドコンセント：登録前に署名済みの書面によるインフォームドコンセント。
8. 生存期間：期待生存期間が12週間超。

9. 血液学的および血液化学検査（14日以内の輸血または造血成長因子なし）：

   • ヘモグロビン≥60 g/L
   • ANC≥1.5×10⁹/L
   • 血小板≥75×10⁹/L
   • 血清クレアチニン≤1.5×ULN、またはクレアチニンクリアランス≥50 mL/分（Cockcroft-Gault式）
   • 総ビリルビン≤1.5×ULN
   • ASTまたはALT≤2.5×ULN（肝転移に起因する異常の場合は≤5×ULN）
   • 尿タンパク<2＋、または≥2＋の場合は24時間尿タンパク≤1 g

10. 凝固・出血・血栓症の状態：活動性出血なし、血栓症の病歴なし；血栓症がある場合、治療を受け3ヶ月以上安定している場合は適格となりうる。以下を満たすこと：

    • INR≤1.5×ULN
    • APTT≤1.5×ULN
    • PT≤1.5×ULN

11. 甲状腺機能が正常範囲内：

    • フリーT4 12～22 pmol/L
    • フリーT3 2.8～7.1 pmol/L
    • TSH 0.27～4.2 mIU/L
12. 血圧要件（スクリーニング時）：座位での平均血圧100～150／60～90 mmHg、かつ24時間自由行動下血圧がI度高血圧の閾値未満。
13. 避妊・妊娠検査（出産可能な女性）：治療中および治療後3ヶ月間、医学的に承認された避妊法を使用すること；登録前7日以内の妊娠検査（血清または尿中HCG陰性）；授乳中でないこと。
14. コンプライアンス：試験手順および安全性・生存追跡調査を遵守する意思と能力があること。

除外基準

以下のいずれかに該当する被験者は除外されます：

1. アレルギー疾患の既往、重症薬物アレルギー、高分子タンパク質製品に対する既知のアレルギー、またはイパロムリマブ／ツボンラリマブに対するアレルギー。
2. 心肺不全または肝不全・腎不全によりCAPEOXに耐えられない；オキサリプラチンまたはカペシタビンに対する既知のアレルギー。
3. 遠隔転移の存在。

4. 以下の合併症のいずれか：

   • 主要な消化管出血、穿孔、または消化管閉塞（麻痺性イレウスを含む）
   • 症候性心疾患（不安定狭心症、心筋梗塞、心不全を含む）
   • コントロール不良の糖尿病、高血圧、または低血圧
   • 適切な治療にもかかわらず日常生活に支障をきたすコントロール不良の下痢
   • 免疫抑制剤または全身性・吸収性局所ステロイドによる免疫抑制（プレドニゾン換算で10 mg/日超）の使用、登録前2週間以内の使用継続

5. コントロール不良の心症状または臨床的に重要な心疾患（以下を含む）：

   • NYHA分類Ⅱ度超の心不全
   • 不安定狭心症
   • 1年以内の心筋梗塞
   • 治療・介入を要する臨床的に重要な上室性または心室性不整脈
6. 薬剤投与により正常範囲内に維持できない、先行または現在の甲状腺機能障害。
7. 治療開始前2週間以内の漢方免疫調整剤の使用、または治療開始前4週間以内の全身抗腫瘍療法（化学療法、免疫療法、生物学的療法など）または漢方抗腫瘍療法の実施。
8. 活動性感染症、またはスクリーニング期間中もしくは初回投与前に原因不明の発熱38.5℃超（腫瘍関連の発熱は治験担当医師の判断で許容される場合あり）。
9. 肺線維症、間質性肺炎、じん肺、放射線肺炎、薬剤性肺炎、既知の活動性肺結核、重度の肺機能障害などの病歴または客観的証拠。
10. 先天性または後天性免疫不全症、例えばHIV感染（HIV 1／2抗体陽性）。
11. 急性または慢性の活動性HBV：HBsAg陽性またはHBcAb陽性の場合はHBV DNA検査が必要。適格となるのは、HBV DNA＜2×10³コピー/mLまたは＜200 IU/mL、または測定下限未満の場合のみ；HBsAg陽性者は試験治療中に抗HBV療法を受けること；HBcAb陽性／HBsAg陰性／抗HBs陰性で、ウイルス量陰性の場合は予防投薬不要だが注意深いモニタリングが必要。
12. 急性または慢性の活動性HCV：HCV抗体陽性かつHCV RNAが測定下限以上。
13. 治験薬投与前4週間以内の生ワクチン接種、または試験期間中の生ワクチン接種の必要性が見込まれる場合。
14. 向精神薬乱用、アルコール依存症、または薬物乱用の既知の病歴。
15. 妊娠中または授乳中の女性、または避妊を希望しない男性／女性。
16. β遮断薬に対するアレルギー歴。
17. 気管支拡張薬療法を要する喘息、COPD、またはその他の呼吸器疾患。
18. 明確な高血圧歴（降圧薬未使用の場合：異なる日の3回の測定でSBP≥140 mmHgかつ／またはDBP≥100 mmHg、または現在降圧療法を受けている）。
19. 明確な低血圧歴；ベースラインSBP＜90 mmHgまたはDBP＜60 mmHg。
20. 治験担当医師が除外すべきと判断するその他の状態（例えば、試験参加を早期終了させる可能性のある要因）。