Estudio prospectivo, unicéntrico y multicohorte de iparomlimab/tuvonralimab neoadyuvante con CAPEOX frente a iparomlimab/tuvonralimab con CAPEOX y propranolol para el cáncer de colon localmente avanzado con reparación competente de errores de apareamiento (pMMR)

Criterios de inclusión

Los participantes deben cumplir todos los siguientes:

1. Diagnóstico / Estadio: Adenocarcinoma de colon confirmado histológicamente y evaluado radiológicamente que sea T4, o T3 con metástasis ganglionares, con localización del tumor ≥10 cm desde el margen anal, y estadificación TNM clínica según la 8ª edición de AJCC/UICC.
2. Enfermedad medible: Al menos una lesión medible según RECIST v1.1 (lesión no ganglionar de eje largo ≥10 mm en TC; lesión ganglionar de eje corto ≥15 mm en TC).
3. Confirmación de pMMR/MSS: pMMR por IHC en biopsia de colonoscopia (proteínas MMR por inmunohistoquímica), o MSS/MSS-L por PCR o NGS.
4. Sin tratamiento previo para el cáncer de colon actual: Sin tratamiento antitumoral previo para el cáncer de colon. (Si síndrome de Lynch, sin tratamiento antitumoral para el diagnóstico actual.)
5. Edad: 18 a 75 años, cualquier sexo.
6. Estado funcional / función orgánica: ECOG 0-1 con función orgánica y de médula ósea adecuada.
7. Consentimiento informado: Consentimiento informado por escrito firmado antes de la inscripción.
8. Esperanza de vida: Supervivencia esperada >12 semanas.

9. Hematología y química (sin productos sanguíneos ni factores de crecimiento en los 14 días previos):

   • Hemoglobina ≥60 g/L
   • RAN ≥1,5 × 10⁹/L
   • Plaquetas ≥75 × 10⁹/L
   • Creatinina sérica ≤1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina ≥50 mL/min (Cockcroft-Gault)
   • Bilirrubina total ≤1,5 × LSN
   • AST o ALT ≤2,5 × LSN (si anormal debido a metástasis hepáticas, ≤5 × LSN)
   • Proteína en orina <2+; si ≥2+, proteína en orina de 24h ≤1 g

10. Estado de coagulación/sangrado-trombosis: Sin sangrado activo ni enfermedad trombótica; los pacientes pueden ser elegibles si la trombosis está tratada y estable durante ≥3 meses. Debe cumplir:

    • INR ≤1,5 × LSN
    • APTT ≤1,5 × LSN
    • TP ≤1,5 × LSN

11. Función tiroidea dentro del rango normal:

    • T4 libre 12-22 pmol/L
    • T3 libre 2,8-7,1 pmol/L
    • TSH 0,27-4,2 mIU/L
12. Requisito de presión arterial (selección): PA media en sedestación 100-150 / 60-90 mmHg, y PA ambulatoria de 24h por debajo del umbral para hipertensión grado I.
13. Anticoncepción / prueba de embarazo (para mujeres en edad fértil): Deben usar anticonceptivos médicamente aprobados durante el tratamiento y durante 3 meses después; prueba de embarazo (HCG sérica o urinaria negativa en los 7 días previos a la inscripción); no estar en periodo de lactancia.
14. Cumplimiento: Voluntad y capacidad para cumplir con los procedimientos del estudio y el seguimiento de seguridad/supervivencia.

Criterios de exclusión

Se excluye a los participantes que cumplan alguno de los siguientes:

1. Antecedentes de enfermedad alérgica, alergia grave a medicamentos, alergia conocida a productos de proteínas macromoleculares o alergia a Iparomlimab/Tuvonralimab (el texto del protocolo hacía referencia originalmente al nombre chino del fármaco).
2. Insuficiencia cardiopulmonar o insuficiencia hepática/renal tal que no se pueda tolerar CAPEOX; alergia conocida a oxaliplatino o capecitabina.
3. Presencia de metástasis a distancia.

4. Cualquiera de las siguientes complicaciones:

   • Hemorragia gastrointestinal mayor, perforación u obstrucción GI (incluyendo íleo paralítico)
   • Enfermedad cardiaca sintomática (incluyendo angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca)
   • Diabetes descontrolada, hipertensión o hipotensión
   • Diarrea no controlada que interfiere con las actividades diarias a pesar de tratamiento adecuado
   • Uso de inmunosupresores o corticoides tópicos sistémicos/absorbibles para inmunosupresión (>10 mg/día de equivalente de prednisona) y aún en uso dentro de las 2 semanas previas a la inscripción

5. Síntomas cardíacos mal controlados o enfermedad cardíaca clínicamente significativa, incluyendo:

   • Insuficiencia cardíaca clase NYHA >II
   • Angina inestable
   • Infarto de miocardio en el último año
   • Arritmia supraventricular o ventricular clínicamente significativa que requiera tratamiento/intervención
6. Disfunción tiroidea previa o actual que no pueda mantenerse dentro del rango normal a pesar de la medicación.
7. Uso de inmunomoduladores tradicionales chinos dentro de las 2 semanas previas al tratamiento, o recepción de terapia antitumoral sistémica (quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica, etc.) o terapia antitumoral TCM dentro de las 4 semanas previas al tratamiento.
8. Infección activa o fiebre inexplicable >38,5°C durante la selección o antes de la primera dosis (la fiebre relacionada con el tumor puede estar permitida según criterio del investigador).
9. Antecedentes o evidencia objetiva actual de fibrosis pulmonar, neumonía intersticial, neumoconiosis, neumonitis por radiación, neumonitis farmacológica, tuberculosis pulmonar activa conocida, función pulmonar gravemente deteriorada, etc.
10. Inmunodeficiencia congénita o adquirida, p.ej., infección por VIH (anticuerpos VIH 1/2 positivos).
11. VHB activo agudo o crónico: HBsAg(+) o HBcAb(+) requiere prueba de ADN de VHB. Elegible solo si ADN de VHB <2×10³ copias/mL o <200 UI/mL o por debajo del LLD; HBsAg(+) debe recibir terapia anti-VHB durante el tratamiento del estudio; HBcAb(+)/HBsAg(-)/anti-HBs(-) con carga viral negativa no requiere profilaxis pero sí monitorización estrecha.
12. VHC activo agudo o crónico: anticuerpo VHC positivo y ARN de VHC por encima del LLD.
13. Recepción de una vacuna viva dentro de las 4 semanas previas al fármaco del estudio o necesidad anticipada de vacuna viva durante el estudio.
14. Antecedentes conocidos de abuso de sustancias psicoactivas, alcoholismo o abuso de drogas.
15. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, o hombres/mujeres que no deseen usar anticonceptivos.
16. Antecedentes de alergia a los betabloqueantes.
17. Asma, EPOC u otra enfermedad respiratoria que requiera terapia broncodilatadora.
18. Antecedentes definidos de hipertensión (sin antihipertensivos: 3 mediciones no el mismo día con PAS ≥140 mmHg y/o PAD ≥100 mmHg, o actualmente recibiendo terapia antihipertensiva).
19. Antecedentes claros de hipotensión; PAS basal <90 mmHg o PAD <60 mmHg.
20. Cualquier otra condición que el investigador juzgue que justifica la exclusión (p.ej., factores que puedan forzar la terminación temprana de la participación en el estudio).