固形腫瘍の成人患者に 776C85 (GW776) および低用量ロイコボリンを投与した 5-フルオロウラシルの第 I 相試験

このフェーズ I プロトコルの主な目的は、固定用量のロイコボリン (LV) とジヒドロピリミジン脱水素酵素 (DPD) の機序に基づく阻害剤である 776C85 (GW776) を併用したフルオロウラシル (5-FU) の経口投与レジメンを開発することです。 5-FU の異化作用に関与する律速酵素。 776C85 の存在下で、5-FU は腎臓のメカニズムによってクリアされます。 採用したスケジュールは、中心静脈カテーテルの留置を必要とせずに、週 24 時間の 5-FU の連続注入に関連する薬理学的プロファイルを模倣することを目的としています。 対象集団は、固形腫瘍を有する成人がん患者です。

最初の週に、各患者は、低用量の経口 LV による推奨されるフェーズ II 用量で、24 時間連続 IV 注入によって与えられる 5-FU の単回用量を受け取ります。 3 週目に、患者は固定用量で 1、2、3 日目に 776C85 (GW776) と LV PO を開始します。 経口5-FUは2日目に投与され、患者の連続コホートで用量が増加します。 治療は毎週 3 週間繰り返され、その後 1 週間の休憩が続きます。 5-FU の投与量は、個人の耐性に応じて調整されます。 3人の患者のコホートは、5-FUの各用量レベルで入力され、用量制限毒性が見られるまでエスカレートされます（ガイドラインは次のスキーマに概説されています）。 治療は、患者が治療に耐え、継続を希望する場合、疾患進行の証拠が得られるまで無期限に継続されます。

生化学的モニタリングは、20 mg PO 776C85 の単回投与で、毎週 1 ～ 3 日、4 週間のうち 3 週間、DPD の強力かつ持続的な阻害があることを示唆しています。 1 日目、2 日目、3 日目のスケジュールでの 1 日 1 回投与の MTD が定義されると、1 日目の夜に 776C85 を 1 回投与し、1 日目と 2 日目、および 5 日目にロイコボリンを経口投与する単純化されたスケジュールが評価されます。 - 単回投与として 2 日目に FU を投与。

製薬会社は将来の研究のためにエニルラシル/5-FUの組み合わせ錠剤を使用することを決定したため、新しいスケジュールは1日目と2日目にロイコボリンを経口投与し、2日目に776C85と5-FUの両方を単回投与する.