Studie fáze I s 5-fluorouracilem podávaným s 776C85 (GW776) a nízkou dávkou leukovorinu u dospělých pacientů se solidními nádory

Primárním účelem tohoto protokolu fáze I je vyvinout režim perorálního podávání fluorouracilu (5-FU) podávaného s fixními dávkami leukovorinu (LV) a 776C85 (GW776), inhibitoru dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD), založeného na mechanismu. enzym omezující rychlost, který se účastní katabolismu 5-FU. V přítomnosti 776C85 je 5-FU vylučován renálními mechanismy. Použitý rozvrh je určen k napodobení farmakologického profilu spojeného s 24hodinovou týdenní kontinuální infuzí 5-FU bez nutnosti zavedení centrálního žilního katétru. Cílovou populací jsou dospělí pacienti s rakovinou se solidními nádory.

První týden dostane každý pacient jednu dávku 5-FU podanou 24hodinovou kontinuální IV infuzí v doporučené dávce fáze II s nízkou dávkou perorální LV. Ve třetím týdnu začne pacient užívat 776C85 (GW776) a LV PO ve dnech 1, 2, 3 ve fixních dávkách. Orální 5-FU bude podán 2. den a dávka bude eskalována v po sobě jdoucích kohortách pacientů. Léčba se bude opakovat týdně po dobu tří týdnů, po které bude následovat týdenní přestávka. Dávka 5-FU bude upravena podle individuální tolerance. Skupiny tří pacientů budou zařazeny pro každou dávkovou hladinu 5-FU, která bude eskalována, dokud nebude pozorována toxicita omezující dávku (pokyny jsou uvedeny v následujícím schématu). Léčba bude pokračovat po neomezenou dobu, dokud se neprokáže progrese onemocnění, za předpokladu, že pacient léčbu toleruje a přeje si pokračovat.

Biochemické monitorování naznačuje, že existuje hluboká a trvalá inhibice DPD jednou dávkou 20 mg PO 776C85 dny 1-3 každý týden po dobu tří až čtyř týdnů. Jakmile bude definována MTD pro schéma dávkování jednou denně ve dnech 1, 2, 3, bude vyhodnoceno zjednodušené schéma, ve kterém bude jednorázová dávka 776C85 v den 1 večer, s perorálním leukovorinem ve dnech 1 a 2 a 5. -FU podávaný 2. den v jedné dávce.

Vzhledem k tomu, že se farmaceutická společnost rozhodla pro budoucí studie použít kombinovanou tabletu eniluracil/5-FU, novým schématem bude perorální leukovorin ve dnech 1 a 2, přičemž 776C85 a 5-FU budou oba podávány v den 2 v jedné dávce.