Badanie fazy I 5-fluorouracylu podawanego z 776C85 (GW776) i małą dawką leukoworyny u dorosłych pacjentów z guzami litymi

Głównym celem tego protokołu fazy I jest opracowanie doustnego schematu podawania fluorouracylu (5-FU) podawanego ze stałymi dawkami leukoworyny (LV) i 776C85 (GW776), mechanizmu działania inhibitora dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD), enzym ograniczający szybkość zaangażowany w katabolizm 5-FU. W obecności 776C85 5-FU jest usuwane przez mechanizmy nerkowe. Zastosowany schemat ma na celu naśladowanie profilu farmakologicznego związanego z 24-godzinnym cotygodniowym ciągłym wlewem 5-FU bez potrzeby stałego cewnika do żyły centralnej. Populacją docelową są dorośli pacjenci z nowotworami litymi.

W pierwszym tygodniu każdy pacjent otrzyma pojedynczą dawkę 5-FU podawaną przez 24-godzinny ciągły wlew dożylny w zalecanej dawce fazy II z małą dawką doustną LV. W trzecim tygodniu pacjent rozpocznie 776C85 (GW776) i LV PO w dniach 1, 2, 3 w stałych dawkach. Doustne 5-FU zostanie podane w 2. dniu, a dawka będzie zwiększana w kolejnych kohortach pacjentów. Leczenie będzie powtarzane co tydzień przez trzy tygodnie, po czym nastąpi tygodniowa przerwa. Dawka 5-FU zostanie dostosowana zgodnie z indywidualną tolerancją. Kohorty trzech pacjentów zostaną wprowadzone dla każdego poziomu dawki 5-FU, która będzie zwiększana aż do zaobserwowania toksyczności ograniczającej dawkę (wytyczne przedstawiono w poniższym schemacie). Leczenie będzie kontynuowane do czasu stwierdzenia progresji choroby, pod warunkiem, że pacjent toleruje terapię i wyraża chęć jej kontynuacji.

Monitorowanie biochemiczne sugeruje, że występuje głębokie i trwałe hamowanie DPD przy pojedynczej dawce 20 mg PO 776C85 w dniach 1-3 każdego tygodnia przez trzy z czterech tygodni. Po określeniu MTD dla schematu dawkowania raz na dobę w dniach 1, 2, 3, oceniony zostanie uproszczony schemat, w którym pojedyncza dawka 776C85 w dniu 1 wieczorem, z doustną leukoworyną w dniach 1 i 2 oraz 5 -FU podane dnia 2 jako pojedyncza dawka.

Ponieważ firma farmaceutyczna zdecydowała się w przyszłych badaniach stosować tabletkę złożoną z eniluracylu/5-FU, nowym schematem będzie doustne podawanie leukoworyny w dniach 1 i 2, z podaniem 776C85 i 5-FU w dniu 2 w pojedynczej dawce.