En fase I-studie av 5-fluorouracil gitt med 776C85 (GW776) og lavdose leucovorin hos voksne pasienter med solide svulster

Hovedformålet med denne fase I-protokollen er å utvikle et oralt administrert regime av fluorouracil (5-FU) gitt med faste doser av leukovorin (LV) og 776C85 (GW776), en mekanismebasert hemmer av dihydropyrimidindehydrogenase (DPD), hastighetsbegrensende enzym involvert i katabolismen av 5-FU. I nærvær av 776C85 fjernes 5-FU av nyremekanismer. Planen som brukes er ment å etterligne den farmakologiske profilen assosiert med en 24 timers ukentlig kontinuerlig infusjon av 5-FU uten behov for et sentralt venekateter. Målgruppen er voksne kreftpasienter med solide svulster.

Den første uken vil hver pasient få en enkeltdose av 5-FU gitt ved 24 timers kontinuerlig IV-infusjon med anbefalt fase II-dose med lavdose oral LV. I den tredje uken vil pasienten begynne 776C85 (GW776) og LV PO på dag 1, 2, 3 med faste doser. Oral 5-FU vil bli gitt på dag 2, og dosen vil bli eskalert i påfølgende pasientkohorter. Behandlingen gjentas ukentlig i tre uker, etterfulgt av en ukes pause. Dosen av 5-FU vil bli justert i henhold til individuell toleranse. Kohorter på tre pasienter vil bli lagt inn på hvert dosenivå av 5-FU, som vil bli eskalert inntil dosebegrensende toksisitet sees (retningslinjer er skissert i følgende skjema). Behandlingen vil fortsette på ubestemt tid inntil tegn på sykdomsprogresjon, forutsatt at pasienten tåler behandlingen og ønsker å fortsette.

Biokjemisk overvåking tyder på at det er dyp og vedvarende hemming av DPD med en enkelt dose på 20 mg PO 776C85 dager 1-3 hver uke i tre av fire uker. Når MTD er definert for dosering én gang daglig på dag 1, 2, 3, vil en forenklet tidsplan bli evaluert der en enkelt dose på 776C85 på dag 1 om kvelden, med oral leukovorin dag 1 og 2, og 5 -FU gitt dag 2 som enkeltdose.

Siden det farmasøytiske selskapet har bestemt seg for å gå med en kombinert tablett med eniluracil/5-FU for fremtidige studier, vil den nye planen være oral leucovorin på dag 1 og 2, med 776C85 og 5-FU begge gitt dag 2 som en enkeltdose.