Un essai de phase I du 5-fluorouracile administré avec du 776C85 (GW776) et de la leucovorine à faible dose chez des patients adultes atteints de tumeurs solides

L'objectif principal de ce protocole de phase I est de développer un régime administré par voie orale de fluorouracile (5-FU) administré avec des doses fixes de leucovorine (LV) et de 776C85 (GW776), un inhibiteur basé sur le mécanisme de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), le enzyme limitante impliquée dans le catabolisme du 5-FU. En présence de 776C85, le 5-FU est éliminé par les mécanismes rénaux. Le schéma utilisé est destiné à imiter le profil pharmacologique associé à une perfusion continue hebdomadaire de 24 heures de 5-FU sans nécessiter de cathéter veineux central à demeure. La population cible est constituée de patients cancéreux adultes atteints de tumeurs solides.

La première semaine, chaque patient recevra une dose unique de 5-FU administrée par perfusion IV continue de 24 heures à sa dose de phase II recommandée avec une faible dose de LV par voie orale. Au cours de la troisième semaine, le patient commencera 776C85 (GW776) et LV PO les jours 1, 2, 3 à doses fixes. Le 5-FU oral sera administré le jour 2 et la dose sera augmentée dans les cohortes successives de patients. Le traitement sera répété chaque semaine pendant trois semaines, suivi d'une pause d'une semaine. La dose de 5-FU sera adaptée en fonction de la tolérance individuelle. Des cohortes de trois patients seront inscrites à chaque niveau de dose de 5-FU, qui sera augmenté jusqu'à ce qu'une toxicité limitant la dose soit observée (les lignes directrices sont décrites dans le schéma suivant). Le traitement sera poursuivi indéfiniment jusqu'à preuve de progression de la maladie, à condition que le patient tolère le traitement et souhaite continuer.

La surveillance biochimique suggère qu'il existe une inhibition profonde et soutenue de la DPD avec une dose unique de 20 mg de PO 776C85 les jours 1 à 3 chaque semaine pendant trois à quatre semaines. Une fois la DMT définie pour le schéma posologique une fois par jour les jours 1, 2, 3, un schéma simplifié sera évalué dans lequel une dose unique de 776C85 le jour 1 le soir, avec la leucovorine orale les jours 1 et 2, et 5 -FU administré le jour 2 en dose unique.

Étant donné que la société pharmaceutique a décidé d'utiliser un comprimé combiné d'éniluracil/5-FU pour les études futures, le nouveau calendrier sera la leucovorine orale les jours 1 et 2, avec 776C85 et 5-FU tous deux administrés le jour 2 en une seule dose.