Een fase I-onderzoek met 5-fluorouracil gegeven met 776C85 (GW776) en een lage dosis leucovorine bij volwassen patiënten met solide tumoren

Het primaire doel van dit Fase I-protocol is het ontwikkelen van een oraal toegediend regime van fluorouracil (5-FU), gegeven met vaste doses leucovorine (LV) en 776C85 (GW776), een op mechanismen gebaseerde remmer van dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD), de snelheidsbeperkend enzym dat betrokken is bij het katabolisme van 5-FU. In aanwezigheid van 776C85 wordt 5-FU geklaard door niermechanismen. Het toegepaste schema is bedoeld om het farmacologische profiel na te bootsen dat hoort bij een 24 uur per week continue infusie van 5-FU zonder de noodzaak van een centrale veneuze katheter. De doelgroep zijn volwassen kankerpatiënten met solide tumoren.

De eerste week krijgt elke patiënt een enkele dosis 5-FU toegediend via een 24-uurs continue IV-infusie in de aanbevolen fase II-dosis met een lage dosis orale LV. In de derde week begint de patiënt met 776C85 (GW776) en LV PO op dag 1, 2, 3 met vaste doses. Orale 5-FU zal worden gegeven op dag 2, en de dosis zal worden verhoogd in opeenvolgende patiëntencohorten. De behandeling wordt gedurende drie weken wekelijks herhaald, gevolgd door een pauze van een week. De dosis 5-FU wordt aangepast aan de individuele tolerantie. Cohorten van drie patiënten zullen worden ingevoerd op elk dosisniveau van 5-FU, dat zal worden geëscaleerd totdat dosisbeperkende toxiciteit wordt gezien (richtlijnen worden uiteengezet in het volgende schema). De behandeling zal voor onbepaalde tijd worden voortgezet tot bewijs van ziekteprogressie, op voorwaarde dat de patiënt de therapie verdraagt ​​en wil doorgaan.

Biochemische monitoring suggereert dat er een diepgaande en aanhoudende remming van DPD is met een enkele dosis van 20 mg PO 776C85 dagen 1-3 per week gedurende drie of vier weken. Zodra de MTD is gedefinieerd voor de eenmaal daagse dosering op dagen 1, 2, 3, zal een vereenvoudigd schema worden geëvalueerd waarin een enkele dosis van 776C85 op dag 1 in de avond, met orale leucovorine op dagen 1 en 2 en 5 -FU gegeven dag 2 als een enkele dosis.

Aangezien het farmaceutische bedrijf heeft besloten om voor toekomstige studies te kiezen voor een gecombineerde tablet van eniluracil/5-FU, zal het nieuwe schema orale leucovorine zijn op dag 1 en 2, met 776C85 en 5-FU beide op dag 2 als een enkele dosis.