Vaiheen I koe 5-fluorourasiilista, jota annettiin 776C85:n (GW776) ja pieniannoksisen leukovoriinin kanssa aikuispotilailla, joilla on kiinteitä kasvaimia

Tämän vaiheen I protokollan ensisijaisena tarkoituksena on kehittää suun kautta annettava fluorourasiilin (5-FU) hoito-ohjelma, joka annetaan kiinteillä annoksilla leukovoriinia (LV) ja 776C85:tä (GW776), joka on mekanismiin perustuva dihydropyrimidiinidehydrogenaasin (DPD) estäjä. nopeutta rajoittava entsyymi, joka osallistuu 5-FU:n kataboliaan. 776C85:n läsnä ollessa 5-FU poistuu munuaismekanismien kautta. Käytetyn aikataulun on tarkoitus jäljitellä farmakologista profiilia, joka liittyy 24 tunnin viikoittaiseen jatkuvaan 5-FU:n infuusioon ilman, että tarvitaan keskuslaskimokatetria. Kohdepopulaatio on aikuiset syöpäpotilaat, joilla on kiinteitä kasvaimia.

Ensimmäisellä viikolla jokainen potilas saa kerta-annoksen 5-FU:ta 24 tunnin jatkuvana IV-infuusiona suositellulla faasin II annoksella pieniannoksisella suun kautta otetulla LV:llä. Kolmannella viikolla potilas aloittaa 776C85:n (GW776) ja LV PO:n päivinä 1, 2, 3 kiinteillä annoksilla. Suun kautta 5-FU annetaan päivänä 2, ja annosta nostetaan peräkkäisissä potilasryhmissä. Hoito toistetaan viikoittain kolmen viikon ajan, minkä jälkeen pidetään viikon tauko. 5-FU:n annos sovitetaan yksilöllisen sietokyvyn mukaan. Kolmen potilaan kohortit syötetään kullakin 5-FU:n annostasolla, jota nostetaan, kunnes annosta rajoittava toksisuus havaitaan (ohjeet on esitetty seuraavassa kaaviossa). Hoitoa jatketaan toistaiseksi, kunnes sairauden etenemisestä on näyttöä, mikäli potilas sietää hoitoa ja haluaa jatkaa.

Biokemiallinen seuranta viittaa siihen, että DPD:n esto on syvää ja jatkuvaa kerta-annoksella 20 mg PO 776C85 päivää 1-3 joka viikko kolmen tai neljän viikon ajan. Kun MTD on määritetty kerran päivässä tapahtuvalle annosteluohjelmalle päivinä 1, 2, 3, arvioidaan yksinkertaistettu aikataulu, jossa kerta-annos 776C85 päivänä 1 illalla, suun kautta otettavalla leukovoriinilla päivinä 1 ja 2 sekä 5 -FU annettuna päivänä 2 yhtenä annoksena.

Koska lääkeyhtiö on päättänyt käyttää enilurasiili/5-FU-yhdistelmätablettia tulevia tutkimuksia varten, uusi aikataulu on suun kautta otettava leukovoriini päivinä 1 ja 2, jolloin 776C85 ja 5-FU annetaan molemmat päivänä 2 yhtenä annoksena.