Et fase I forsøg med 5-fluorouracil givet med 776C85 (GW776) og lavdosis leucovorin hos voksne patienter med solide tumorer

Det primære formål med denne fase I-protokol er at udvikle et oralt administreret regime af fluorouracil (5-FU) givet med faste doser af leucovorin (LV) og 776C85 (GW776), en mekanismebaseret hæmmer af dihydropyrimidindehydrogenase (DPD), hastighedsbegrænsende enzym involveret i katabolismen af ​​5-FU. I nærvær af 776C85 udskilles 5-FU af nyremekanismer. Den anvendte tidsplan er beregnet til at efterligne den farmakologiske profil forbundet med en 24 timers ugentlig kontinuerlig infusion af 5-FU uden behov for et indlagt centralt venekateter. Målgruppen er voksne cancerpatienter med solide tumorer.

Den første uge vil hver patient modtage en enkelt dosis 5-FU givet ved 24 timers kontinuerlig IV-infusion i den anbefalede fase II-dosis med lavdosis oral LV. I den tredje uge vil patienten begynde 776C85 (GW776) og LV PO på dag 1, 2, 3 med faste doser. Oral 5-FU vil blive givet på dag 2, og dosis vil blive eskaleret i successive kohorter af patienter. Behandlingen vil blive gentaget ugentligt i tre uger, efterfulgt af en uges pause. Dosis af 5-FU vil blive justeret i henhold til individuel tolerance. Kohorter på tre patienter vil blive indtastet ved hvert dosisniveau af 5-FU, som vil blive eskaleret, indtil dosisbegrænsende toksicitet ses (retningslinjer er skitseret i følgende skema). Behandlingen vil blive fortsat på ubestemt tid, indtil tegn på sygdomsprogression, forudsat at patienten tåler terapi og ønsker at fortsætte.

Biokemisk overvågning tyder på, at der er dyb og vedvarende hæmning af DPD med en enkelt dosis på 20 mg PO 776C85 dag 1-3 hver uge i tre til fire uger. Når MTD er blevet defineret for dosering én gang dagligt på dag 1, 2, 3, vil et forenklet skema blive evalueret, hvor en enkelt dosis på 776C85 på dag 1 om aftenen med oral leucovorin dag 1 og 2 og 5 -FU givet dag 2 som en enkelt dosis.

Da medicinalfirmaet har besluttet at gå med en kombineret tablet af eniluracil/5-FU til fremtidige undersøgelser, vil det nye skema være oralt leucovorin på dag 1 og 2, med 776C85 og 5-FU begge givet dag 2 som en enkelt dosis.