Um estudo de Fase I de 5-Fluorouracil administrado com 776C85 (GW776) e baixa dose de leucovorina em pacientes adultos com tumores sólidos

O principal objetivo deste protocolo de Fase I é desenvolver um regime administrado por via oral de fluorouracil (5-FU) administrado com doses fixas de leucovorina (LV) e 776C85 (GW776), um inibidor baseado em mecanismo de diidropirimidina desidrogenase (DPD), o enzima limitante de velocidade envolvida no catabolismo do 5-FU. Na presença de 776C85, o 5-FU é eliminado por mecanismos renais. O esquema empregado destina-se a imitar o perfil farmacológico associado a uma infusão contínua semanal de 24 horas de 5-FU sem a necessidade de um cateter venoso central permanente. A população-alvo são pacientes adultos com câncer com tumores sólidos.

Na primeira semana, cada paciente receberá uma dose única de 5-FU administrada por infusão IV contínua de 24 horas em sua dose recomendada de Fase II com LV oral de baixa dose. Na terceira semana, o paciente iniciará 776C85 (GW776) e LV PO nos dias 1, 2 e 3 em doses fixas. O 5-FU oral será administrado no dia 2 e a dose será aumentada em coortes sucessivas de pacientes. O tratamento será repetido semanalmente durante três semanas, seguido de uma pausa de uma semana. A dose de 5-FU será ajustada de acordo com a tolerância individual. Coortes de três pacientes serão inseridas em cada nível de dose de 5-FU, que será escalonado até que a toxicidade limitante da dose seja observada (as diretrizes são descritas no esquema a seguir). O tratamento será continuado indefinidamente até evidência de progressão da doença, desde que o paciente esteja tolerando a terapia e deseje continuar.

O monitoramento bioquímico sugere que há inibição profunda e sustentada de DPD com uma dose única de 20 mg PO 776C85 dias 1-3 a cada semana durante três de quatro semanas. Uma vez definido o MTD para a dosagem única diária nos dias 1, 2, 3, será avaliado um esquema simplificado no qual uma dose única de 776C85 no dia 1 à noite, com leucovorina oral dias 1 e 2 e 5 -FU administrado no dia 2 em dose única.

Como a empresa farmacêutica decidiu usar um comprimido combinado de eniluracil/5-FU para estudos futuros, o novo cronograma será leucovorina oral nos dias 1 e 2, com 776C85 e 5-FU administrados no dia 2 em dose única.