Фаза I испытания 5-фторурацила, вводимого с 776C85 (GW776) и низкими дозами лейковорина у взрослых пациентов с солидными опухолями

Основной целью этого протокола Фазы I является разработка схемы перорального введения фторурацила (5-ФУ) с фиксированными дозами лейковорина (LV) и 776C85 (GW776), основанного на механизме ингибитора дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD), скорость-лимитирующий фермент, участвующий в катаболизме 5-ФУ. В присутствии 776C85 5-ФУ выводится почками. Используемый график предназначен для имитации фармакологического профиля, связанного с 24-часовой еженедельной непрерывной инфузией 5-ФУ без необходимости постоянного центрального венозного катетера. Целевой группой являются взрослые онкологические больные с солидными опухолями.

В первую неделю каждый пациент будет получать разовую дозу 5-ФУ в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 24 часов в рекомендуемой дозе Фазы II с низкой дозой перорального ЛВ. На третьей неделе пациент начнет 776C85 (GW776) и LV PO в дни 1, 2, 3 в фиксированных дозах. Пероральный 5-ФУ будет назначаться на 2-й день, и доза будет увеличиваться в последующих когортах пациентов. Лечение будет повторяться еженедельно в течение трех недель с последующим недельным перерывом. Доза 5-ФУ будет корректироваться в соответствии с индивидуальной переносимостью. Когорты из трех пациентов будут включены в каждый уровень дозы 5-ФУ, который будет увеличиваться до тех пор, пока не будет замечена ограничивающая дозу токсичность (руководящие принципы приведены на следующей схеме). Лечение будет продолжаться в течение неопределенного времени до появления признаков прогрессирования заболевания, при условии, что пациент переносит терапию и желает ее продолжать.

Биохимический мониторинг свидетельствует о глубоком и устойчивом ингибировании ДПД при однократном приеме 20 мг перорально 776C85 дней 1-3 каждую неделю в течение трех из четырех недель. После определения MTD для однократного ежедневного приема в дни 1, 2, 3 будет оцениваться упрощенный график, в котором однократная доза 776C85 в день 1 вечером с пероральным введением лейковорина в дни 1, 2 и 5 -ФУ вводили на 2-й день в виде однократной дозы.

Поскольку фармацевтическая компания решила использовать комбинированную таблетку энилурацила/5-ФУ для будущих исследований, новая схема будет заключаться в пероральном приеме лейковорина в дни 1 и 2, а 776C85 и 5-ФУ — в день 2 в виде однократной дозы.