Uno studio di fase I di 5-fluorouracile somministrato con 776C85 (GW776) e leucovorin a basso dosaggio in pazienti adulti con tumori solidi

Lo scopo principale di questo protocollo di Fase I è sviluppare un regime di somministrazione orale di fluorouracile (5-FU) somministrato con dosi fisse di leucovorin (LV) e 776C85 (GW776), un inibitore basato sul meccanismo della diidropirimidina deidrogenasi (DPD), il enzima limitante coinvolto nel catabolismo del 5-FU. In presenza di 776C85, il 5-FU viene eliminato da meccanismi renali. Il programma impiegato ha lo scopo di imitare il profilo farmacologico associato a un'infusione continua settimanale di 24 ore di 5-FU senza la necessità di un catetere venoso centrale a permanenza. La popolazione target è costituita da pazienti oncologici adulti con tumori solidi.

La prima settimana, ogni paziente riceverà una singola dose di 5-FU somministrata mediante infusione endovenosa continua di 24 ore alla dose raccomandata di Fase II con LV orale a basso dosaggio. Nella terza settimana, il paziente inizierà 776C85 (GW776) e LV PO nei giorni 1, 2, 3 a dosi fisse. Il 5-FU orale verrà somministrato il giorno 2 e la dose verrà aumentata in successive coorti di pazienti. Il trattamento verrà ripetuto settimanalmente per tre settimane, seguito da una pausa di una settimana. La dose di 5-FU sarà aggiustata in base alla tolleranza individuale. Verranno inserite coorti di tre pazienti a ciascun livello di dose di 5-FU, che verrà intensificato fino a quando non si vedrà una tossicità dose-limitante (le linee guida sono delineate nello schema seguente). Il trattamento verrà continuato a tempo indeterminato fino all'evidenza della progressione della malattia, a condizione che il paziente tolleri la terapia e desideri continuare.

Il monitoraggio biochimico suggerisce che esiste un'inibizione profonda e prolungata della DPD con una singola dose di 20 mg PO 776C85 giorni 1-3 ogni settimana per tre o quattro settimane. Una volta definito l'MTD per la somministrazione una volta al giorno nei giorni 1, 2, 3, verrà valutato uno schema semplificato in cui una singola dose di 776C85 il giorno 1 alla sera, con leucovorina orale nei giorni 1 e 2 e 5 -FU somministrato il giorno 2 come singola dose.

Poiché l'azienda farmaceutica ha deciso di utilizzare una compressa combinata di eniluracil/5-FU per studi futuri, il nuovo programma sarà leucovorin orale nei giorni 1 e 2, con 776C85 e 5-FU entrambi somministrati il ​​giorno 2 come dose singola.