Eine Phase-I-Studie mit 5-Fluorouracil, verabreicht mit 776C85 (GW776) und niedrig dosiertem Leucovorin bei erwachsenen Patienten mit soliden Tumoren

Der Hauptzweck dieses Phase-I-Protokolls ist die Entwicklung eines oral verabreichten Behandlungsschemas mit Fluorouracil (5-FU), das mit festen Dosen von Leucovorin (LV) und 776C85 (GW776), einem Mechanismus-basierten Inhibitor der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD), verabreicht wird geschwindigkeitsbegrenzendes Enzym, das am Katabolismus von 5-FU beteiligt ist. In Anwesenheit von 776C85 wird 5-FU durch renale Mechanismen ausgeschieden. Das verwendete Schema soll das pharmakologische Profil nachahmen, das mit einer 24-stündigen wöchentlichen kontinuierlichen Infusion von 5-FU ohne die Notwendigkeit eines zentralen Venenverweilkatheters verbunden ist. Die Zielgruppe sind erwachsene Krebspatienten mit soliden Tumoren.

In der ersten Woche erhält jeder Patient eine Einzeldosis 5-FU, verabreicht als 24-stündige kontinuierliche IV-Infusion in der empfohlenen Phase-II-Dosis mit niedrig dosiertem oralem LV. In der dritten Woche beginnt der Patient mit 776C85 (GW776) und LV PO an den Tagen 1, 2, 3 in festen Dosen. Orales 5-FU wird am Tag 2 verabreicht, und die Dosis wird in aufeinanderfolgenden Kohorten von Patienten eskaliert. Die Behandlung wird drei Wochen lang wöchentlich wiederholt, gefolgt von einer einwöchigen Pause. Die Dosis von 5-FU wird entsprechend der individuellen Verträglichkeit angepasst. Bei jeder Dosisstufe von 5-FU werden Kohorten von drei Patienten aufgenommen, die eskaliert werden, bis eine dosisbegrenzende Toxizität zu sehen ist (Richtlinien sind im folgenden Schema dargestellt). Die Behandlung wird auf unbestimmte Zeit fortgesetzt, bis Anzeichen einer Krankheitsprogression vorliegen, vorausgesetzt, der Patient verträgt die Therapie und möchte sie fortsetzen.

Die biochemische Überwachung deutet darauf hin, dass es eine tiefgreifende und anhaltende Hemmung von DPD mit einer Einzeldosis von 20 mg PO 776C85 an den Tagen 1-3 jeder Woche für drei von vier Wochen gibt. Sobald die MTD für die einmal tägliche Dosierung an den Tagen 1, 2, 3 definiert wurde, wird ein vereinfachtes Schema bewertet, bei dem eine Einzeldosis von 776C85 an Tag 1 abends mit oralem Leucovorin an den Tagen 1 und 2 und 5 verabreicht wird -FU an Tag 2 als Einzeldosis verabreicht.

Da sich das pharmazeutische Unternehmen für zukünftige Studien für eine Kombinationstablette aus Eniluracil/5-FU entschieden hat, wird das neue Schema Leucovorin oral an den Tagen 1 und 2 umfassen, wobei 776C85 und 5-FU beide an Tag 2 als Einzeldosis verabreicht werden.