Un ensayo de fase I de 5-fluorouracilo administrado con 776C85 (GW776) y leucovorina en dosis bajas en pacientes adultos con tumores sólidos

El objetivo principal de este protocolo de Fase I es desarrollar un régimen administrado por vía oral de fluorouracilo (5-FU) administrado con dosis fijas de leucovorina (LV) y 776C85 (GW776), un inhibidor basado en el mecanismo de la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD), el enzima limitante de la velocidad implicada en el catabolismo del 5-FU. En presencia de 776C85, el 5-FU se elimina por mecanismos renales. El programa empleado pretende imitar el perfil farmacológico asociado con una infusión continua semanal de 24 horas de 5-FU sin necesidad de un catéter venoso central permanente. La población diana son los pacientes oncológicos adultos con tumores sólidos.

La primera semana, cada paciente recibirá una dosis única de 5-FU administrada mediante infusión IV continua durante 24 horas a su dosis recomendada de Fase II con dosis baja de LV oral. En la tercera semana, el paciente comenzará 776C85 (GW776) y LV PO los días 1, 2 y 3 a dosis fijas. El 5-FU oral se administrará el día 2 y la dosis se incrementará en cohortes sucesivas de pacientes. El tratamiento se repetirá semanalmente durante tres semanas, seguido de un descanso de una semana. La dosis de 5-FU se ajustará según la tolerancia individual. Se ingresarán cohortes de tres pacientes en cada nivel de dosis de 5-FU, que se escalarán hasta que se observe una toxicidad limitante de la dosis (las pautas se describen en el siguiente esquema). El tratamiento se continuará indefinidamente hasta que haya evidencia de progresión de la enfermedad, siempre que el paciente tolere la terapia y desee continuar.

El control bioquímico sugiere que existe una inhibición profunda y sostenida de la DPD con una dosis única de 20 mg PO 776C85 los días 1 a 3 de cada semana durante tres o cuatro semanas. Una vez definida la MTD para la dosificación una vez al día en el esquema de los días 1, 2, 3, se evaluará un esquema simplificado en el que una dosis única de 776C85 el día 1 por la noche, con leucovorina oral los días 1 y 2, y 5 -FU administrado el día 2 como dosis única.

Dado que la compañía farmacéutica decidió usar una tableta combinada de eniluracilo/5-FU para estudios futuros, el nuevo programa será leucovorina oral los días 1 y 2, con 776C85 y 5-FU administrados el día 2 como dosis única.