界面活性剤プロテイン B 欠乏症の疫学

バックグラウンド：

呼吸窮迫症候群は、米国における 1 歳未満の乳児の死亡および罹患の最も多い呼吸原因です。 2006 年に死亡した約 28,500 人の幼児のうち、5,421 人 (19.7%) が、一次 (1,011 - 3.7%) または二次的 (4,410 - 16%) の死因として呼吸困難と診断されました。 過去 20 年間の乳児死亡率の改善にもかかわらず、慢性呼吸器疾患を伴う呼吸窮迫症候群の生存者は、影響を受けていない子供の 20 倍の年間ドルを消費し、0 ～ 18 歳の子供に費やされるすべてのドルの 5.9% を消費します。 カリフォルニアとニューヨーク、医学研究所、および医療費と利用プロジェクトからの 2001 年の全国入院患者サンプルからのデータを含む最近の推定では、呼吸窮迫症候群と診断された 49,900 人の乳児それぞれの平均入院費は呼吸窮迫症候群のない未熟児の 10,700 ドルに対し、56,800 ドル。 最近の後期早産の増加は、呼吸窮迫症候群の頻度とその経済的影響の両方に寄与しています。 これらの医療費には、乳幼児の呼吸器疾患による家族への経済的影響、例えば、仕事を休んだり、結果を最適化するための早期介入費用は含まれていません。 さらに、他のすべての原因によるアフリカ系アメリカ人の乳児の乳児死亡率は、ヨーロッパ系アメリカ人の乳児よりも2〜3倍高いにもかかわらず、ヨーロッパ系アメリカ人の乳児は、アフリカ系アメリカ人の乳児よりも呼吸困難による死亡のリスクが高く、このリスクの増加は、サーファクタントリン脂質組成、出生時体重、妊娠期間、または交絡する社会経済的要因の違い。 呼吸窮迫症候群を引き起こす遺伝的メカニズムを理解することは、米国の子供の転帰を改善し、医療費を削減し、乳児死亡率の人種格差を縮小するために重要です。 1959 年に Avery と Mead が未熟児の肺サーファクタントの欠乏について最初に説明して以来、呼吸窮迫症候群は、最も一般的には、肺サーファクタント産生の発達上の未熟さが原因であると考えられてきました。 未熟児に対するサーファクタント補充療法の利用可能性に関連する新生児の生存率の改善にもかかわらず、疾患の頻度、罹患率、および死亡率における性別および人種に基づく格差は持続しており、遺伝的要因が疾患の病因に重要な役割を果たすことを示唆する観察結果です。 さらに、双子の研究では、新生児呼吸窮迫症候群の高い遺伝率 (h2) (0.2 および 0.8) が示されています。 新生児呼吸窮迫症候群の単一遺伝子の原因に関する最近の臨床報告、疾患リスクの増加と候補遺伝子変異体の統計的関連性、およびマウス系統における標的遺伝子除去の研究も、遺伝的メカニズムが新生児の呼吸窮迫症候群のリスクに寄与することを強く示唆しています。 大規模な集団ベースおよび症例対照コホートで遺伝的変異を調べたところ、3 つの候補遺伝子 (SFTPB、SFTPC、および ABCA3) における個々の破壊的変異の集団ベースの頻度 (<2%) が <0.1 を占めることがわかりました。満期産児または近期産児の人口に起因するリスクの%、およびケースコントロールコホートでは、個々のまれな破壊的変異は疾患と関連していません。 さらに、呼吸困難の有無にかかわらず、正期産児および近期産児における中間の生化学的表現型（ウエスタンブロットでの界面活性剤タンパク質-Bペプチドの移動性）とSFTPB変異体（完全な再配列決定によって評価）との関連を確立しようとしたとき、失敗しましたSFTPB バリアントまたは呼吸困難に関連するバリアントの組み合わせとサーファクタント プロテイン B 構造の変化を特定します。 最後に、我々は最近、肺で発現するが肺サーファクタント ネットワークの一部ではない遺伝子ネットワーク (イオン チャネル、肺リモデリング、および展開タンパク質応答遺伝子) の遺伝子の tagSNP が、新生児呼吸窮迫症候群の人種固有のリスクを与えることを発見しました。 これらの研究は、SFTPB、SFTPC、および ABCA3 の変異が重大な浄化選択圧力下にあり、新生児呼吸窮迫症候群への遺伝的寄与が、複数の遺伝子および遺伝子ネットワークにおけるまれな独立したリスク対立遺伝子の寄与に基づいていることを示唆しています。

デザインの物語:

サーファクタント プロテイン B 遺伝子 (SFTPB) および肺サーファクタント代謝ネットワークの他の遺伝子のまれな変異は、肺サーファクタントの代謝と機能を破壊することにより、ヒトの新生児に致命的な新生児呼吸窮迫症候群を引き起こします。 SFTPB および肺サーファクタント ネットワークの他の 2 つの候補遺伝子 (SFTPC および ABCA3) における突然変異頻度 (<1-2%) は、新生児呼吸窮迫症候群 (h2~0.2-0.8) の遺伝率を説明していません。 双子の研究によって示唆されました。 この複雑な疾患の遺伝率を説明する遺伝子と遺伝子ネットワークの包括的なカタログを開発するために、過剰でまれな、機能的に破壊的な一塩基多型 (SNP) が、新生児のリスク増加に関連する遺伝子と遺伝子ネットワークを特徴付けるという仮説を検証することを提案します。呼吸窮迫症候群。 具体的には、罹患した乳児のトリオ全エクソームまたは全ゲノムシーケンスを使用して (正期産児または近期産児の進行性で重度の呼吸困難、または原因不明の間質性肺疾患またはその他のまれな肺表現型を有する子供)/親トリオを使用して、de novo または劣性遺伝を特定します。単一ヌクレオチドバリアント、小さな挿入/欠失、およびコピー数または構造バリアント (>100 kb) を含む病原性バリアント。 病原性を予測するために、一連の計算予測アルゴリズム (ANNOVAR、CADD など) を使用します。 以前はヒトの乳児/小児のまれな呼吸表現型と関連付けられていなかった遺伝子および遺伝子経路のバリアントを確認するために、GeneMatcher を使用して、同じ遺伝子座または同じ遺伝子経路に病原性バリアントを持つ他の影響を受けた乳児を特定するか、特定されたバリアントの機能テストを行います。さまざまな細胞ベースのジョル モデル生物モデル。 次世代シーケンス技術と最先端の統計手法を使用して、新生児呼吸窮迫症候群とまれな乳児肺表現型の遺伝的複雑性を解明することで、リスクの高い乳児と幼児向けの個別化された診断ツールと予防治療戦略の開発が可能になります。