- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT00014859
Epidemiologie des Tensid-Protein-B-Mangels
Studienübersicht
Status
Detaillierte Beschreibung
HINTERGRUND:
Das Atemnotsyndrom ist die häufigste respiratorische Ursache für Tod und Morbidität bei Säuglingen unter 1 Jahr in den Vereinigten Staaten. Von ungefähr 28.500 Todesfällen bei Säuglingen im Jahr 2006 wurde bei 5.421 (19,7 %) Atemnot als primäre (1.011 – 3,7 %) oder sekundäre (4.410 – 16 %) Todesursache diagnostiziert. Trotz der Verbesserung der Säuglingssterblichkeitsrate in den letzten 20 Jahren verbrauchen Überlebende des Atemnotsyndroms mit chronischer Atemwegserkrankung zwanzigmal mehr Dollar pro Jahr als nicht betroffene Kinder und 5,9 % aller Dollar, die für Kinder im Alter von 0 bis 18 Jahren ausgegeben werden. Neuere Schätzungen, einschließlich Daten aus Kalifornien und New York, dem Institute of Medicine und der Nationwide Inpatient Sample 2001 des Healthcare Cost and Utilization Project, legen nahe, dass die durchschnittlichen Krankenhauskosten für jedes der 49.900 Säuglinge mit der Diagnose Atemnotsyndrom lagen 56.800 $ gegenüber 10.700 $ für ein Frühgeborenes ohne Atemnotsyndrom. Die jüngste Zunahme von späten Frühgeburten hat sowohl zur Häufigkeit des Atemnotsyndroms als auch zu seinen wirtschaftlichen Auswirkungen beigetragen. Diese medizinischen Kosten beinhalten nicht die wirtschaftlichen Folgen der respiratorischen Morbidität von Säuglingen für Familien, z. Darüber hinaus haben europäisch-amerikanische Säuglinge ein höheres Risiko, an Atemnot zu sterben als afroamerikanische Säuglinge, obwohl das Risiko einer Säuglingssterblichkeit für afroamerikanische Säuglinge aus allen anderen Gründen zwei- bis dreimal höher ist als für europäisch-amerikanische Säuglinge, und dieses erhöhte Risiko ist nicht darauf zurückzuführen Unterschiede in der Surfactant-Phospholipid-Zusammensetzung, dem Geburtsgewicht, dem Gestationsalter oder verwirrenden sozioökonomischen Faktoren. Das Verständnis der genetischen Mechanismen, die das Atemnotsyndrom verursachen, ist entscheidend, um die Ergebnisse von Kindern in den Vereinigten Staaten zu verbessern, die Kosten ihrer Gesundheitsversorgung zu senken und die Rassenunterschiede bei der Kindersterblichkeit zu verringern. Seit der ursprünglichen Beschreibung des Lungensurfactant-Mangels bei Frühgeborenen durch Avery und Mead im Jahr 1959 wurde das Atemnotsyndrom am häufigsten einer entwicklungsbedingten Unreife der Lungensurfactant-Produktion zugeschrieben. Trotz der Verbesserung der Überlebensrate von Neugeborenen im Zusammenhang mit der Verfügbarkeit einer Surfactant-Ersatztherapie für Frühgeborene bestehen weiterhin geschlechts- und rassenbedingte Unterschiede in der Krankheitshäufigkeit, Morbidität und Mortalität, eine Beobachtung, die darauf hindeutet, dass genetische Faktoren eine wichtige Rolle bei der Krankheitsentstehung spielen. Darüber hinaus weisen Zwillingsstudien auf eine hohe Heritabilität (h2) des neonatalen Atemnotsyndroms (0,2 und 0,8) hin. Jüngste klinische Berichte über monogene Ursachen des Atemnotsyndroms bei Neugeborenen, statistische Assoziationen von Kandidatengenvarianten mit erhöhtem Krankheitsrisiko und Studien zur gezielten Genablation bei Mauslinien haben ebenfalls stark darauf hingewiesen, dass genetische Mechanismen zum Risiko eines Atemnotsyndroms bei Neugeborenen beitragen. Als wir genetische Varianten in großen Populations-basierten und Fall-Kontroll-Kohorten untersuchten, stellten wir fest, dass die populationsbasierten Häufigkeiten einzelner störender Mutationen in 3 Kandidatengenen (SFTPB, SFTPC und ABCA3) (< 2 %) < 0,1 ausmachen % der Bevölkerung zuschreibbares Risiko bei termingerechten oder kurz vor der Geburt stehenden Säuglingen und dass einzelne, seltene, störende Mutationen in Fall-Kontroll-Kohorten nicht mit einer Erkrankung assoziiert sind. Als wir außerdem versuchten, einen Zusammenhang zwischen einem intermediären biochemischen Phänotyp (Tensid-B-Peptid-Mobilität im Western Blot) und SFTPB-Varianten (bewertet durch vollständige Resequenzierung) bei termingerechten und termingerechten Säuglingen mit und ohne Atemnot herzustellen, gelang uns dies nicht Identifizieren einer SFTPB-Variante oder einer Kombination von Varianten, die mit Atemnot und veränderter Surfactant-Protein-B-Struktur assoziiert sind. Schließlich haben wir kürzlich herausgefunden, dass tagSNPs in Genen aus Gennetzwerken, die in der Lunge exprimiert werden, aber nicht Teil des pulmonalen Surfactant-Netzwerks sind (Ionenkanal, Lungenumbau und entfaltete Proteinantwortgene), ein rassenspezifisches Risiko für das neonatale Atemnotsyndrom verleihen. Diese Studien deuten darauf hin, dass die Variation in SFTPB, SFTPC und ABCA3 unter erheblichem Reinigungsselektionsdruck steht und dass der genetische Beitrag zum neonatalen Atemnotsyndrom auf Beiträgen seltener, unabhängiger Risikoallele in mehreren Genen und Gennetzwerken basiert.
DESIGN-NARRATIVE:
Seltene Mutationen im Surfactant-Protein-B-Gen (SFTPB) und anderen Genen im metabolischen Netzwerk des pulmonalen Surfactant verursachen bei menschlichen Neugeborenen ein letales neonatales Atemnotsyndrom, indem sie den Stoffwechsel und die Funktion des pulmonalen Surfactants stören. Mutationshäufigkeiten (<1-2%) in SFTPB und 2 anderen Kandidatengenen im Lungensurfactant-Netzwerk (SFTPC und ABCA3) berücksichtigen nicht die Vererbbarkeit des Atemnotsyndroms bei Neugeborenen (h2~0,2-0,8) vorgeschlagen durch Zwillingsstudien. Um einen umfassenden Katalog von Genen und Gennetzwerken zu entwickeln, die für die Erblichkeit dieser komplexen Krankheit verantwortlich sind, schlagen wir vor, die Hypothese zu testen, dass übermäßige, seltene, funktionell störende Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) Gene und Gennetzwerke charakterisieren, die mit einem erhöhten Risiko für Neugeborene verbunden sind Atemnotsyndrom. Insbesondere unter Verwendung der Trio-Gesamtexom- oder Gesamtgenomsequenzierung des betroffenen Säuglings (progressive, schwere Atemnot bei termingerechten oder kurz vor der Geburt stehenden Säuglingen oder Kindern mit ungeklärter interstitieller Lungenerkrankung oder anderen seltenen Lungenphänotypen)/Eltern-Trios werden wir de novo oder rezessiv vererbt identifizieren pathogene Varianten, einschließlich Einzelnukleotidvarianten, kleine Insertionen/Deletionen und Kopienzahl- oder Strukturvarianten (>100 kb). Um die Pathogenität vorherzusagen, verwenden wir eine Reihe von rechnerischen Vorhersagealgorithmen (z. B. ANNOVAR, CADD). Um Varianten in Genen und Genwegen zu bestätigen, die zuvor nicht mit seltenen respiratorischen Phänotypen bei menschlichen Säuglingen/Kindern in Verbindung gebracht wurden, werden wir GeneMatcher verwenden, um andere betroffene Säuglinge mit pathogenen Varianten am selben Genort oder im selben Genweg zu identifizieren oder identifizierte Varianten funktionell zu testen eine Vielzahl von zellbasierten Jor-Modell-Organismus-Modellen. Die Verwendung von Sequenzierungstechnologie der nächsten Generation und modernster statistischer Methoden zur Aufklärung der genetischen Komplexität des neonatalen Atemnotsyndroms und seltener Lungenphänotypen bei Säuglingen wird die Entwicklung personalisierter diagnostischer Instrumente und präventiver therapeutischer Strategien für Säuglinge und Kleinkinder mit hohem Risiko ermöglichen.
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Missouri
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Saint Louis, Missouri, Vereinigte Staaten, 63110
- Rekrutierung
- Washington University School of Medicine
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Kontakt:
- F. Sessions Cole, MD
- Telefonnummer: 314-454-6148
- E-Mail: cole@kids.wustl.edu
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Probenahmeverfahren
Studienpopulation
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Normale Lungenfunktion oder eine Diagnose von RDS
Ausschlusskriterien:
- Keiner
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
Kohorten und Interventionen
Gruppe / Kohorte |
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Populationsbasierte Kohorte
Beschreibende Kohorte von populationsbasierten DNA-Proben aus dem Neugeborenen-Screening-Programm in Missouri mit auf Vitalstatistiken basierenden, verknüpften Phänotypdaten
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Trio-Sequenzierungskohorte
Betroffener Säugling/Kind (reifgeborener oder kurz vor der Geburt geborener Säugling mit fortschreitender Atemnot oder einem anderen seltenen pulmonalen Phänotyp oder älteres Kind mit interstitieller Lungenerkrankung oder einem anderen seltenen pulmonalen Phänotyp) und Eltern
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Statistische Assoziation seltener, funktionell störender genomischer Varianten mit RDS
Zeitfenster: 4 Wochen
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Entdecken Sie mithilfe von Trio-Gesamtexom- oder -Genomsequenzierung, Next-Generation-Sequenzierung und In-Silico-Funktionsvorhersage statistische Assoziationen zwischen Genloci mit übermäßigen, seltenen, funktionsstörenden Varianten und dem Risiko eines neonatalen Atemnotsyndroms.
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4 Wochen
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Statistische Zusammenhänge zwischen dem Risiko eines neonatalen Atemnotsyndroms und exzessiven, seltenen funktionellen Varianten in Genwegen
Zeitfenster: 4 Wochen
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Identifizieren Sie statistische Assoziationen zwischen dem Risiko eines neonatalen Atemnotsyndroms und Signalwegen mit übermäßigen, seltenen funktionellen Varianten unter Verwendung von Trio-Gesamtexom- oder -Gesamtgenomsequenzierung, Next-Generation-Sequenzierung, In-Silico-Vorhersage von Funktionsvarianten und Metacore für die Konstruktion von Signalwegen
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4 Wochen
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Mitarbeiter und Ermittler
Ermittler
- Hauptermittler: F. Sessions Cole, MD, Washington University School of Medicine
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Hamvas A, Nogee LM, Wegner DJ, Depass K, Christodoulou J, Bennetts B, McQuade LR, Gray PH, Deterding RR, Carroll TR, Kammesheidt A, Kasch LM, Kulkarni S, Cole FS. Inherited surfactant deficiency caused by uniparental disomy of rare mutations in the surfactant protein-B and ATP binding cassette, subfamily a, member 3 genes. J Pediatr. 2009 Dec;155(6):854-859.e1. doi: 10.1016/j.jpeds.2009.06.006. Epub 2009 Aug 3.
- McBee AD, Wegner DJ, Carlson CS, Wambach JA, Yang P, Heins HB, Saugstad OD, Trusgnich MA, Watkins-Torry J, Nogee LM, Henderson H, Cole FS, Hamvas A. Recombination as a mechanism for sporadic mutation in the surfactant protein-C gene. Pediatr Pulmonol. 2008 May;43(5):443-50. doi: 10.1002/ppul.20782.
- Garmany TH, Wambach JA, Heins HB, Watkins-Torry JM, Wegner DJ, Bennet K, An P, Land G, Saugstad OD, Henderson H, Nogee LM, Cole FS, Hamvas A. Population and disease-based prevalence of the common mutations associated with surfactant deficiency. Pediatr Res. 2008 Jun;63(6):645-9. doi: 10.1203/PDR.0b013e31816fdbeb.
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- Wambach JA, Nogee LM, Cole FS. First Steps toward Personalized Therapies for ABCA3 Deficiency. Am J Respir Cell Mol Biol. 2022 Apr;66(4):349-350. doi: 10.1165/rcmb.2021-0405ED. No abstract available.
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- Alysandratos KD, Russo SJ, Petcherski A, Taddeo EP, Acin-Perez R, Villacorta-Martin C, Jean JC, Mulugeta S, Rodriguez LR, Blum BC, Hekman RM, Hix OT, Minakin K, Vedaie M, Kook S, Tilston-Lunel AM, Varelas X, Wambach JA, Cole FS, Hamvas A, Young LR, Liesa M, Emili A, Guttentag SH, Shirihai OS, Beers MF, Kotton DN. Patient-specific iPSCs carrying an SFTPC mutation reveal the intrinsic alveolar epithelial dysfunction at the inception of interstitial lung disease. Cell Rep. 2021 Aug 31;36(9):109636. doi: 10.1016/j.celrep.2021.109636.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Geschätzt)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
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Klinische Studien zur Lungenkrankheit
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Hal C CharlesAbgeschlossenKonstriktive Bronchiolitis | Irak-Afganistan War Lung Injury SyndromeVereinigte Staaten
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Joseph MccuneEunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development... und andere MitarbeiterBeendetLupus erythematodes, systemisch | Systemische Vaskulitis | Lungenerkrankung mit systemischer Sklerose | Isolierte Angiitis des zentralen Nervensystems | Lung Disease Interstitial DiffusVereinigte Staaten