Epidemiologia della carenza di proteina B tensioattiva

SFONDO:

La sindrome da distress respiratorio è la causa respiratoria più frequente di morte e morbilità nei bambini di età inferiore a 1 anno negli Stati Uniti. Dei circa 28.500 decessi infantili nel 2006, 5.421 (19,7%) sono stati diagnosticati con distress respiratorio come causa di morte primaria (1.011 - 3,7%) o secondaria (4.410 - 16%). Nonostante il miglioramento dei tassi di mortalità infantile negli ultimi 20 anni, i sopravvissuti alla sindrome da distress respiratorio con malattia respiratoria cronica consumano venti volte più dollari annualizzati rispetto ai bambini non affetti e il 5,9% di tutti i dollari spesi per i bambini da 0 a 18 anni. Stime più recenti, inclusi i dati della California e di New York, dell'Institute of Medicine e del 2001 Nationwide Inpatient Sample del Healthcare Cost and Utilization Project, suggeriscono che il costo medio di ospedalizzazione per ciascuno dei 49.900 bambini con diagnosi di sindrome da distress respiratorio era $ 56.800 contro $ 10.700 per un neonato prematuro senza sindrome da distress respiratorio. Il recente aumento delle nascite pretermine tardive ha contribuito sia alla frequenza della sindrome da distress respiratorio sia al suo impatto economico. Questi costi medici non includono le conseguenze economiche della morbilità respiratoria infantile per le famiglie, ad esempio l'assenza dal lavoro e i costi di intervento precoce per ottimizzare i risultati. Inoltre, nonostante il rischio 2-3 volte maggiore di mortalità infantile per i bambini afroamericani rispetto ai bambini europei americani per tutte le altre cause, i bambini europei americani hanno un rischio maggiore di morte per distress respiratorio rispetto ai bambini afroamericani e questo aumento del rischio non è attribuibile a differenze nella composizione dei fosfolipidi tensioattivi, peso alla nascita, età gestazionale o fattori socioeconomici confondenti. Comprendere i meccanismi genetici che causano la sindrome da distress respiratorio è fondamentale per migliorare i risultati dei bambini negli Stati Uniti, ridurre i costi della loro assistenza sanitaria e ridurre la disparità razziale nella mortalità infantile. Dalla descrizione originale della carenza del surfattante polmonare nei neonati prematuri da parte di Avery e Mead nel 1959, la sindrome da distress respiratorio è stata più comunemente attribuita all'immaturità dello sviluppo della produzione di surfattante polmonare. Nonostante il miglioramento della sopravvivenza neonatale associato alla disponibilità della terapia sostitutiva con surfattante per i neonati prematuri, le disparità di genere e razza nella frequenza della malattia, morbilità e mortalità sono persistite, un'osservazione che suggerisce che i fattori genetici svolgono un ruolo importante nella patogenesi della malattia. Inoltre, studi sui gemelli indicano un'elevata ereditarietà (h2) della sindrome da distress respiratorio neonatale (0,2 e 0,8). Recenti segnalazioni cliniche di cause monogeniche della sindrome da distress respiratorio neonatale, associazione statistica di varianti geniche candidate con aumentato rischio di malattia e studi di ablazione genica mirata nei lignaggi murini hanno anche fortemente suggerito che i meccanismi genetici contribuiscono al rischio di sindrome da distress respiratorio nei neonati. Quando abbiamo esaminato le varianti genetiche in ampie coorti basate sulla popolazione e caso-controllo, abbiamo scoperto che le frequenze basate sulla popolazione di mutazioni dirompenti individuali in 3 geni candidati (SFTPB, SFTPC e ABCA3) (<2%) rappresentano <0,1 % del rischio attribuibile alla popolazione nei neonati a termine o prossimi al termine e che mutazioni individuali, rare e dirompenti non sono associate alla malattia nelle coorti caso-controllo. Inoltre, quando abbiamo tentato di stabilire un'associazione tra un fenotipo biochimico intermedio (mobilità del peptide proteina-B surfattante su western blot) e varianti SFTPB (valutate mediante risequenziamento completo) nei neonati a termine e a breve termine con e senza distress respiratorio, non siamo riusciti a identificare una variante SFTPB o una combinazione di varianti associate a distress respiratorio e struttura alterata della proteina B del surfattante. Infine, abbiamo recentemente scoperto che i tagSNP nei geni delle reti geniche espresse nel polmone ma non parte della rete del surfattante polmonare (canale ionico, rimodellamento polmonare e geni di risposta proteica dispiegati) conferiscono un rischio specifico per la razza di sindrome da distress respiratorio neonatale. Questi studi suggeriscono che la variazione di SFTPB, SFTPC e ABCA3 è sottoposta a una significativa pressione di selezione purificatrice e che il contributo genetico alla sindrome da distress respiratorio neonatale si basa sui contributi di alleli di rischio rari e indipendenti in più geni e reti geniche.

PROGETTAZIONE NARRATIVA:

Rare mutazioni nel gene della proteina B del surfattante (SFTPB) e in altri geni nella rete metabolica del surfattante polmonare causano la sindrome da distress respiratorio neonatale letale nei neonati umani interrompendo il metabolismo e la funzione del surfattante polmonare. Le frequenze di mutazione (<1-2%) in SFTPB e altri 2 geni candidati nella rete del surfattante polmonare (SFTPC e ABCA3) non tengono conto dell'ereditarietà della sindrome da distress respiratorio neonatale (h2~0.2-0.8) suggerito da studi sui gemelli. Per sviluppare un catalogo completo di geni e reti geniche che spiegano l'ereditabilità di questa complessa malattia, proponiamo di testare l'ipotesi che i polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) eccessivi, rari e funzionalmente distruttivi caratterizzino i geni e le reti geniche associate a un aumentato rischio di malattia neonatale Sindrome da stress respiratorio. Nello specifico, utilizzando il sequenziamento dell'intero esoma del trio o dell'intero genoma del neonato affetto (progressivo, grave distress respiratorio nei neonati a termine o vicino al termine o bambini con malattia polmonare interstiziale inspiegabile o altri fenotipi polmonari rari)/trii di genitori, identificheremo de novo o ereditarietà recessiva varianti patogene incluse varianti a singolo nucleotide, piccole inserzioni/delezioni e numero di copie o varianti strutturali (>100 kb). Per prevedere la patogenicità, utilizzeremo una serie di algoritmi di predizione computazionale (ad es. ANNOVAR, CADD). Per confermare le varianti nei geni e nei percorsi genici non precedentemente associati a fenotipi respiratori rari di neonati/bambini umani, utilizzeremo GeneMatcher per identificare altri neonati affetti con varianti patogene nello stesso locus genico o nello stesso percorso genico o test funzionali di varianti identificate in una varietà di modelli di organismi modello jor basati su cellule. L'utilizzo della tecnologia di sequenziamento di nuova generazione e dei metodi statistici all'avanguardia per chiarire la complessità genetica della sindrome da distress respiratorio neonatale e dei rari fenotipi polmonari infantili consentirà lo sviluppo di strumenti diagnostici personalizzati e strategie terapeutiche preventive per neonati e bambini ad alto rischio.