Epidemiologi av overflateaktivt protein-B-mangel

BAKGRUNN:

Respiratory distress syndrome er den hyppigste respiratoriske dødsårsaken og sykelighet hos spedbarn under 1 år i USA. Av omtrent 28 500 spedbarnsdødsfall i 2006 ble 5 421 (19,7 %) diagnostisert med pustebesvær som enten primær (1 011 - 3,7 %) eller sekundær (4 410 - 16 %) dødsårsak. Til tross for bedring i spedbarnsdødelighet de siste 20 årene, bruker overlevende etter respiratorisk distress-syndrom med kronisk luftveissykdom tjue ganger mer årlige dollar enn upåvirkede barn og 5,9 % av alle dollar brukt på barn fra 0-18 år. Nyere estimater inkludert data fra California og New York, Institute of Medicine og 2001 Nationwide Inpatient Sample fra Healthcare Cost and Utilization Project antyder at gjennomsnittskostnaden for sykehusinnleggelse for hvert av de 49 900 spedbarnene med en diagnose av respiratorisk distress-syndrom var $56.800 vs. $10.700 for et prematurt spedbarn uten respiratorisk distress-syndrom. Den nylige økningen i sene premature fødsler har bidratt til både hyppigheten av respiratorisk distress-syndrom og dets økonomiske konsekvenser. Disse medisinske kostnadene inkluderer ikke de økonomiske konsekvensene av spedbarns respiratorisk sykelighet for familier, for eksempel fravær fra jobb og tidlig intervensjonskostnader for å optimalisere resultatet. I tillegg, til tross for 2-3 ganger større risiko for spedbarnsdødelighet for afroamerikanske spedbarn enn europeiske spedbarn av alle andre årsaker, har europeiske spedbarn større risiko for å dø av pustebesvær enn afroamerikanske spedbarn, og denne økte risikoen kan ikke tilskrives forskjeller i overflateaktivt fosfolipidsammensetning, fødselsvekt, svangerskapsalder eller forvirrende sosioøkonomiske faktorer. Å forstå de genetiske mekanismene som forårsaker respiratorisk distress-syndrom er avgjørende for å forbedre resultatene til barn i USA, redusere kostnadene for helsehjelp og redusere raseforskjeller i spedbarnsdødelighet. Siden den opprinnelige beskrivelsen av mangel på det pulmonale overflateaktive stoffet hos premature nyfødte spedbarn av Avery og Mead i 1959, har respiratorisk distress-syndrom oftest blitt tilskrevet utviklingsmessig umodenhet av pulmonal surfaktantproduksjon. Til tross for forbedring i neonatal overlevelse assosiert med tilgjengeligheten av overflateaktivt erstatningsterapi for premature spedbarn, har kjønns- og rasebaserte forskjeller i sykdomsfrekvens, sykelighet og dødelighet vedvart, en observasjon som antyder at genetiske faktorer spiller en viktig rolle i sykdomspatogenesen. I tillegg indikerer tvillingstudier høy arvbarhet (h2) av neonatalt respiratorisk distress-syndrom (0,2 og 0,8). Nyere kliniske rapporter om monogene årsaker til neonatalt respiratorisk distress-syndrom, statistisk assosiasjon av kandidatgenvarianter med økt sykdomsrisiko, og studier av målrettet genablasjon i murine linjer har også sterkt antydet at genetiske mekanismer bidrar til risikoen for respiratorisk distress-syndrom hos nyfødte spedbarn. Da vi undersøkte genetiske varianter i store populasjonsbaserte og case-kontrollkohorter, fant vi at de populasjonsbaserte frekvensene av individuelle, forstyrrende mutasjoner i 3 kandidatgener (SFTPB, SFTPC og ABCA3) (<2%) står for <0,1 % av populasjonen kan tilskrives risiko hos fullbyrde eller nærgående spedbarn, og at individuelle, sjeldne, forstyrrende mutasjoner ikke er assosiert med sykdom i case-control kohorter. I tillegg, da vi forsøkte å etablere en assosiasjon mellom en mellomliggende biokjemisk fenotype (overflateaktivt protein-B-peptidmobilitet på western blot) og SFTPB-varianter (vurdert ved fullstendig resekvensering) hos fullbyrde og nærgående spedbarn med og uten pustebesvær, klarte vi ikke å identifisere en SFTPB-variant eller kombinasjon av varianter assosiert med pustebesvær og endret overflateaktivt protein-B-struktur. Til slutt har vi nylig funnet at tagSNP-er i gener fra gennettverk uttrykt i lunge, men ikke en del av det pulmonale surfaktantnettverket (ionekanal, lunge-remodellering og utfoldede proteinresponsgener) gir rasespesifikk risiko for neonatalt respiratorisk nødsyndrom. Disse studiene antyder at variasjon i SFTPB, SFTPC og ABCA3 er under betydelig rensende seleksjonspress og at det genetiske bidraget til neonatalt respiratorisk distress-syndrom er basert på bidrag fra sjeldne, uavhengige risikoalleler i flere gener og gennettverk.

DESIGN NARRATIV:

Sjeldne mutasjoner i det overflateaktive protein-B-genet (SFTPB) og andre gener i det pulmonale surfaktantmetabolske nettverket forårsaker dødelig neonatal respiratorisk nødsyndrom hos nyfødte spedbarn ved å forstyrre metabolismen og funksjonen til det pulmonale overflateaktive stoffet. Mutasjonsfrekvenser (<1-2%) i SFTPB og 2 andre kandidatgener i det pulmonale surfaktantnettverket (SFTPC og ABCA3) tar ikke hensyn til arvelighet av neonatalt respiratorisk distress-syndrom (h2~0,2-0,8) foreslått av tvillingstudier. For å utvikle en omfattende katalog over gener og gennettverk som står for arvbarheten til denne komplekse sykdommen, foreslår vi å teste hypotesen om at overflødige, sjeldne, funksjonelt forstyrrende enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP) karakteriserer gener og gennettverk assosiert med økt risiko for neonatal. respiratorisk distress syndrom. Spesifikt, ved å bruke trio-heleksom- eller helgenom-sekvensering av berørt spedbarn (progressiv, alvorlig pustebesvær hos gravide eller nærgående spedbarn eller barn med uforklarlig interstitiell lungesykdom eller andre sjeldne lungefenotyper)/foreldretrioer, vil vi identifisere de novo eller recessivt arvet patogene varianter inkludert enkeltnukleotidvarianter, små innsettinger/delesjoner og kopiantall eller strukturelle varianter (>100 kb). For å forutsi patogenisitet vil vi bruke en pakke med beregningsprediksjonsalgoritmer (f.eks. ANNOVAR, CADD). For å bekrefte varianter i gener og genveier som ikke tidligere er assosiert med menneskelige spedbarn/barns sjeldne respiratoriske fenotyper, vil vi bruke GeneMatcher til å identifisere andre affiserte spedbarn med patogene varianter på samme genlokus eller i samme genbane eller funksjonell testing av identifiserte varianter i en rekke cellebaserte jor modell organismemodeller. Ved å bruke neste generasjons sekvenseringsteknologi og state-of-the-art statistiske metoder for å belyse den genetiske kompleksiteten til neonatalt respiratorisk distress-syndrom og sjeldne spedbarnslungefenotyper vil det tillate utvikling av personlige diagnostiske verktøy og forebyggende terapeutiske strategier for spedbarn og småbarn med høy risiko.