Эпидемиология дефицита сурфактантного белка-В

ФОН:

Респираторный дистресс-синдром является наиболее частой респираторной причиной смерти и заболеваемости детей в возрасте до 1 года в Соединенных Штатах. Из примерно 28 500 младенческих смертей в 2006 г. у 5 421 (19,7%) была диагностирована респираторная недостаточность как основная (1011 — 3,7%) или вторичная (4410 — 16%) причина смерти. Несмотря на улучшение показателей младенческой смертности за последние 20 лет, выжившие после респираторного дистресс-синдрома с хроническими респираторными заболеваниями потребляют в двадцать раз больше долларов в годовом исчислении, чем здоровые дети, и 5,9% всех долларов, потраченных на детей в возрасте от 0 до 18 лет. Более поздние оценки, включая данные из Калифорнии и Нью-Йорка, Института медицины и общенациональную выборку стационарных пациентов 2001 года из проекта Healthcare Cost and Utilization Project, показывают, что средняя стоимость госпитализации для каждого из 49 900 младенцев с диагнозом респираторного дистресс-синдрома была 56 800 долларов США против 10 700 долларов США для недоношенного ребенка без респираторного дистресс-синдрома. Недавнее увеличение поздних преждевременных родов способствовало как частоте респираторного дистресс-синдрома, так и его экономическим последствиям. Эти медицинские расходы не включают экономические последствия детской респираторной заболеваемости для семей, например, отсутствие на работе и затраты на раннее вмешательство для оптимизации результатов. Кроме того, несмотря на то, что риск младенческой смертности у афроамериканских младенцев в 2-3 раза выше, чем у европейско-американских младенцев от всех других причин, европейско-американские младенцы имеют более высокий риск смерти от респираторного дистресс-синдрома, чем афроамериканские младенцы, и этот повышенный риск не связан с различия в составе фосфолипидов сурфактанта, массе тела при рождении, гестационном возрасте или смешанных социально-экономических факторах. Понимание генетических механизмов, вызывающих респираторный дистресс-синдром, имеет решающее значение для улучшения результатов лечения детей в Соединенных Штатах, снижения затрат на их здравоохранение и уменьшения расового неравенства в младенческой смертности. С момента первоначального описания дефицита легочного сурфактанта у недоношенных новорожденных Avery и Mead в 1959 году респираторный дистресс-синдром чаще всего связывали с незрелостью развития легочного сурфактанта. Несмотря на улучшение неонатальной выживаемости, связанное с доступностью заместительной терапии сурфактантом для недоношенных детей, гендерные и расовые различия в частоте заболеваний, заболеваемости и смертности сохраняются, что свидетельствует о том, что генетические факторы играют важную роль в патогенезе заболевания. Кроме того, исследования близнецов указывают на высокую наследуемость (h2) неонатального респираторного дистресс-синдрома (0,2 и 0,8). Недавние клинические отчеты о моногенных причинах респираторного дистресс-синдрома новорожденных, статистическая ассоциация вариантов генов-кандидатов с повышенным риском заболевания и исследования направленного удаления генов в линиях мышей также убедительно свидетельствуют о том, что генетические механизмы способствуют риску респираторного дистресс-синдрома у новорожденных. Когда мы исследовали генетические варианты в больших популяционных когортах и ​​когортах случай-контроль, мы обнаружили, что популяционные частоты отдельных разрушительных мутаций в 3 генах-кандидатах (SFTPB, SFTPC и ABCA3) (<2%) составляют <0,1. % популяционного риска, связанного с доношенными или почти доношенными детьми, и что отдельные, редкие, разрушительные мутации не связаны с заболеванием в когортах случай-контроль. Кроме того, когда мы попытались установить связь между промежуточным биохимическим фенотипом (подвижность пептида сурфактантного белка-В на вестерн-блоттинге) и вариантами SFTPB (оцененными с помощью полного повторного секвенирования) у доношенных и почти доношенных детей с респираторным дистресс-синдромом и без него, нам не удалось определить вариант SFTPB или комбинацию вариантов, связанных с респираторным дистресс-синдромом и измененной структурой белка-В сурфактанта. Наконец, мы недавно обнаружили, что tagSNP в генах из генных сетей, экспрессируемых в легких, но не являющихся частью сети легочных сурфактантов (гены ионных каналов, ремоделирования легких и развернутых белков), обуславливают расово-специфический риск неонатального респираторного дистресс-синдрома. Эти исследования предполагают, что вариации в SFTPB, SFTPC и ABCA3 находятся под значительным очищающим давлением отбора и что генетический вклад в неонатальный респираторный дистресс-синдром основан на вкладе редких, независимых аллелей риска во многих генах и генных сетях.

ОПИСАНИЕ ДИЗАЙНА:

Редкие мутации в гене сурфактантного белка-В (SFTPB) и других генах в метаболической сети легочного сурфактанта вызывают летальный неонатальный респираторный дистресс-синдром у новорожденных, нарушая метаболизм и функцию легочного сурфактанта. Частота мутаций (<1-2%) в SFTPB и 2 других генах-кандидатах в сети легочного сурфактанта (SFTPC и ABCA3) не объясняет наследуемость респираторного дистресс-синдрома новорожденных (h2~0,2-0,8) предложено исследованиями близнецов. Чтобы разработать исчерпывающий каталог генов и генных сетей, отвечающих за наследуемость этого сложного заболевания, мы предлагаем проверить гипотезу о том, что избыточные, редкие, функционально деструктивные однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) характеризуют гены и генные сети, связанные с повышенным риском неонатальной патологии. респираторный дистресс-синдром. В частности, используя трио полного экзома или секвенирование всего генома пораженного младенца (прогрессирующий, тяжелый респираторный дистресс у доношенных или почти доношенных детей или детей с необъяснимым интерстициальным заболеванием легких или другими редкими фенотипами легких)/родительских трио, мы идентифицируем de novo или рецессивно наследуемые патогенные варианты, включая однонуклеотидные варианты, небольшие вставки/делеции, а также количество копий или структурные варианты (>100 т.п.н.). Чтобы предсказать патогенность, мы будем использовать набор алгоритмов вычислительного прогнозирования (например, ANNOVAR, CADD). Чтобы подтвердить варианты в генах и генных путях, которые ранее не ассоциировались с фенотипами редких респираторных заболеваний у младенцев/детей, мы будем использовать GeneMatcher для выявления других пораженных младенцев с патогенными вариантами в том же локусе гена или в том же генном пути или функционального тестирования идентифицированных вариантов в различные клеточные модели организма. Использование технологии секвенирования следующего поколения и современных статистических методов для выяснения генетической сложности неонатального респираторного дистресс-синдрома и редких фенотипов легких младенцев позволит разработать персонализированные диагностические инструменты и профилактические терапевтические стратегии для младенцев и детей раннего возраста с высоким риском.