Epidemiologie van oppervlakteactieve proteïne-B-deficiëntie

ACHTERGROND:

Respiratory distress syndrome is de meest voorkomende respiratoire doodsoorzaak en morbiditeit bij zuigelingen jonger dan 1 jaar in de Verenigde Staten. Van de ongeveer 28.500 babysterftes in 2006, werd bij 5.421 (19,7%) ademnood gediagnosticeerd als primaire (1.011 - 3,7%) of secundaire (4.410 - 16%) doodsoorzaak. Ondanks de verbetering van de kindersterftecijfers in de afgelopen 20 jaar, verbruiken overlevenden van respiratory distress syndrome met chronische luchtwegaandoeningen twintig keer meer dollars op jaarbasis dan niet-getroffen kinderen en 5,9% van alle dollars die worden uitgegeven aan kinderen van 0-18 jaar. Recentere schattingen, waaronder gegevens van Californië en New York, het Institute of Medicine, en de Nationwide Inpatient Sample uit 2001 van het Healthcare Cost and Utilization Project suggereren dat de gemiddelde kosten van ziekenhuisopname voor elk van de 49.900 baby's met de diagnose respiratory distress syndrome $ 56.800 versus $ 10.700 voor een te vroeg geboren baby zonder respiratory distress syndrome. De recente toename van laat vroeggeboorte heeft bijgedragen aan zowel de frequentie van respiratory distress syndrome als de economische impact ervan. Deze medische kosten omvatten niet de economische gevolgen van respiratoire morbiditeit bij zuigelingen voor gezinnen, bijv. afwezigheid op het werk, en kosten voor vroegtijdige interventie om de uitkomst te optimaliseren. Bovendien lopen Europees-Amerikaanse baby's, ondanks een 2-3 maal groter risico op kindersterfte voor Afro-Amerikaanse baby's dan Europees-Amerikaanse baby's door alle andere oorzaken, een groter risico op overlijden door ademnood dan Afro-Amerikaanse baby's, en dit verhoogde risico is niet toe te schrijven aan verschillen in de samenstelling van oppervlakteactieve fosfolipiden, geboortegewicht, zwangerschapsduur of verstorende sociaaleconomische factoren. Het begrijpen van de genetische mechanismen die het respiratory distress syndrome veroorzaken, is van cruciaal belang voor het verbeteren van de resultaten van kinderen in de Verenigde Staten, het verlagen van de kosten van hun gezondheidszorg en het verminderen van raciale verschillen in kindersterfte. Sinds de oorspronkelijke beschrijving van een tekort aan de pulmonale surfactant bij premature pasgeborenen door Avery en Mead in 1959, wordt het respiratory distress syndrome meestal toegeschreven aan een ontwikkelingsachterstand van de pulmonale surfactantproductie. Ondanks de verbetering van de neonatale overleving in verband met de beschikbaarheid van surfactantvervangingstherapie voor te vroeg geboren baby's, zijn er verschillen op basis van geslacht en ras in ziektefrequentie, morbiditeit en mortaliteit blijven bestaan, een observatie die suggereert dat genetische factoren een belangrijke rol spelen bij de pathogenese van ziekten. Bovendien wijzen tweelingstudies op een hoge erfelijkheidsgraad (h2) van het neonatale respiratory distress syndrome (0,2 en 0,8). Recente klinische rapporten van monogene oorzaken van neonatale respiratory distress syndrome, statistische associatie van kandidaat-genvarianten met verhoogd ziekterisico, en studies van gerichte genablatie in afstammingslijnen van muizen hebben ook sterk gesuggereerd dat genetische mechanismen bijdragen aan het risico op respiratory distress syndrome bij pasgeboren baby's. Toen we genetische varianten onderzochten in grote populatie-gebaseerde en case-control cohorten, ontdekten we dat de populatie-gebaseerde frequenties van individuele, ontwrichtende mutaties in 3 kandidaat-genen (SFTPB, SFTPC en ABCA3) (<2%) verantwoordelijk zijn voor <0,1 % van de populatie toerekenbaar risico bij voldragen of bijna voldragen baby's, en dat individuele, zeldzame, ontwrichtende mutaties niet geassocieerd zijn met ziekte in case-control cohorten. Bovendien, toen we probeerden een associatie vast te stellen tussen een intermediair biochemisch fenotype (surfactant eiwit-B-peptidemobiliteit op western blot) en SFTPB-varianten (beoordeeld door volledige resequencing) bij voldragen en bijna voldragen baby's met en zonder ademnood, slaagden we er niet in om identificeer een SFTPB-variant of combinatie van varianten geassocieerd met ademnood en veranderde surfactant eiwit-B-structuur. Ten slotte hebben we onlangs ontdekt dat tagSNP's in genen van gennetwerken die tot expressie worden gebracht in de longen maar geen deel uitmaken van het pulmonale oppervlakteactieve netwerk (ionenkanaal, longremodellering en ongevouwen eiwitresponsgenen) een rasspecifiek risico op neonatale respiratory distress syndrome verlenen. Deze studies suggereren dat variatie in SFTPB, SFTPC en ABCA3 onder significante zuiverende selectiedruk staat en dat de genetische bijdrage aan neonatale respiratory distress syndrome gebaseerd is op bijdragen van zeldzame, onafhankelijke risico-allelen in meerdere genen en gennetwerken.

ONTWERP VERHAAL:

Zeldzame mutaties in het surfactant eiwit-B-gen (SFTPB) en andere genen in het pulmonale surfactant metabole netwerk veroorzaken dodelijk neonatale respiratory distress syndrome bij pasgeboren baby's door het metabolisme en de functie van de pulmonale surfactant te verstoren. Mutatiefrequenties (<1-2%) in SFTPB en 2 andere kandidaat-genen in het pulmonale oppervlakteactieve netwerk (SFTPC en ABCA3) verklaren geen erfelijkheid van neonatale respiratory distress syndrome (h2~0.2-0.8) gesuggereerd door tweelingstudies. Om een ​​uitgebreide catalogus te ontwikkelen van genen en gennetwerken die verantwoordelijk zijn voor de erfelijkheid van deze complexe ziekte, stellen we voor om de hypothese te testen dat overtollige, zeldzame, functioneel ontwrichtende enkelvoudige nucleotide polymorfismen (SNP's) kenmerkend zijn voor genen en gennetwerken die geassocieerd zijn met een verhoogd risico op neonatale ziekte. ademnoodsyndroom. Specifiek, met behulp van trio volledige exoom- of volledige genoom-sequencing van getroffen baby (progressieve, ernstige ademnood bij voldragen of bijna voldragen baby's of kinderen met onverklaarde interstitiële longziekte of andere zeldzame longfenotypes)/oudertrio's, zullen we de novo of recessief overgeërfde pathogene varianten waaronder enkele nucleotide varianten, kleine inserties/deleties, en aantal kopieën of structurele varianten (>100 kb). Om pathogeniteit te voorspellen, zullen we een reeks computationele voorspellingsalgoritmen gebruiken (bijv. ANNOVAR, CADD). Om varianten in genen en genroutes te bevestigen die niet eerder geassocieerd waren met zeldzame respiratoire fenotypes bij menselijke zuigelingen/kinderen, zullen we GeneMatcher gebruiken om andere aangetaste baby's te identificeren met pathogene varianten op dezelfde genlocus of in dezelfde genroute of functionele tests van geïdentificeerde varianten in een verscheidenheid aan op cellen gebaseerde jor-modelorganismemodellen. Door gebruik te maken van de volgende generatie sequencingtechnologie en geavanceerde statistische methoden om de genetische complexiteit van neonatale respiratory distress syndrome en zeldzame longfenotypes bij zuigelingen op te helderen, kunnen gepersonaliseerde diagnostische hulpmiddelen en preventieve therapeutische strategieën voor zuigelingen en jonge kinderen met een hoog risico worden ontwikkeld.