Epidemiología de la deficiencia de proteína B del surfactante

FONDO:

El síndrome de dificultad respiratoria es la causa respiratoria más frecuente de muerte y morbilidad en lactantes menores de 1 año de edad en los Estados Unidos. De aproximadamente 28.500 muertes infantiles en 2006, 5.421 (19,7%) fueron diagnosticadas con dificultad respiratoria como causa de muerte primaria (1.011 - 3,7%) o secundaria (4.410 - 16%). A pesar de la mejora en las tasas de mortalidad infantil en los últimos 20 años, los sobrevivientes del síndrome de dificultad respiratoria con enfermedad respiratoria crónica consumen veinte veces más dólares anuales que los niños no afectados y el 5,9 % de todos los dólares gastados en niños de 0 a 18 años. Cálculos más recientes que incluyen datos de California y Nueva York, el Instituto de Medicina y la muestra nacional de pacientes hospitalizados de 2001 del Proyecto de Costo y Utilización de Atención Médica sugieren que el costo promedio de hospitalización para cada uno de los 49,900 bebés con diagnóstico de síndrome de dificultad respiratoria fue $56 800 frente a $10 700 para un bebé prematuro sin síndrome de dificultad respiratoria. El aumento reciente de nacimientos prematuros tardíos ha contribuido tanto a la frecuencia del síndrome de dificultad respiratoria como a su impacto económico. Estos costos médicos no incluyen las consecuencias económicas de la morbilidad respiratoria infantil para las familias, por ejemplo, la ausencia del trabajo y los costos de intervención temprana para optimizar el resultado. Además, a pesar de que los bebés afroamericanos tienen un riesgo 2 a 3 veces mayor de mortalidad infantil por todas las demás causas que los bebés americanos europeos, los bebés americanos europeos tienen un mayor riesgo de muerte por dificultad respiratoria que los bebés afroamericanos, y este mayor riesgo no se puede atribuir a diferencias en la composición de fosfolípidos del surfactante, peso al nacer, edad gestacional o factores socioeconómicos confusos. Comprender los mecanismos genéticos que causan el síndrome de dificultad respiratoria es fundamental para mejorar los resultados de los niños en los Estados Unidos, reducir los costos de su atención médica y reducir la disparidad racial en la mortalidad infantil. Desde la descripción original de la deficiencia de surfactante pulmonar en recién nacidos prematuros por Avery y Mead en 1959, el síndrome de dificultad respiratoria se ha atribuido más comúnmente a la inmadurez del desarrollo de la producción de surfactante pulmonar. A pesar de la mejora en la supervivencia neonatal asociada con la disponibilidad de la terapia de reemplazo de surfactante para los bebés prematuros, han persistido las disparidades basadas en el género y la raza en la frecuencia de la enfermedad, la morbilidad y la mortalidad, una observación que sugiere que los factores genéticos juegan un papel importante en la patogénesis de la enfermedad. Además, los estudios de gemelos indican una alta heredabilidad (h2) del síndrome de dificultad respiratoria neonatal (0,2 y 0,8). Informes clínicos recientes de causas monogénicas del síndrome de dificultad respiratoria neonatal, asociación estadística de variantes genéticas candidatas con mayor riesgo de enfermedad y estudios de ablación de genes específicos en linajes murinos también han sugerido fuertemente que los mecanismos genéticos contribuyen al riesgo de síndrome de dificultad respiratoria en recién nacidos. Cuando examinamos las variantes genéticas en grandes cohortes de casos y controles basadas en la población, encontramos que las frecuencias basadas en la población de mutaciones disruptivas individuales en 3 genes candidatos (SFTPB, SFTPC y ABCA3) (<2 %) representan <0,1 % del riesgo atribuible de la población en recién nacidos a término o casi a término, y que las mutaciones disruptivas individuales, raras, no están asociadas con la enfermedad en las cohortes de casos y controles. Además, cuando intentamos establecer una asociación entre un fenotipo bioquímico intermedio (movilidad del péptido B de la proteína surfactante en el western blot) y variantes de SFTPB (evaluadas mediante resecuenciación completa) en recién nacidos a término y casi a término con y sin dificultad respiratoria, no logramos identificar una variante de SFTPB o una combinación de variantes asociadas con dificultad respiratoria y una estructura alterada de la proteína B del surfactante. Finalmente, recientemente descubrimos que los tagSNP en genes de redes de genes expresados ​​​​en el pulmón pero que no forman parte de la red de surfactante pulmonar (canal iónico, remodelación pulmonar y genes de respuesta a proteínas desplegadas) confieren riesgo específico de raza de síndrome de dificultad respiratoria neonatal. Estos estudios sugieren que la variación en SFTPB, SFTPC y ABCA3 está bajo una presión de selección purificadora significativa y que la contribución genética al síndrome de dificultad respiratoria neonatal se basa en contribuciones de alelos de riesgo independientes y raros en múltiples genes y redes de genes.

NARRATIVA DE DISEÑO:

Las mutaciones raras en el gen de la proteína B del surfactante (SFTPB) y otros genes en la red metabólica del surfactante pulmonar causan un síndrome de dificultad respiratoria neonatal letal en recién nacidos humanos al alterar el metabolismo y la función del surfactante pulmonar. Las frecuencias de mutación (<1-2 %) en SFTPB y otros 2 genes candidatos en la red de surfactante pulmonar (SFTPC y ABCA3) no explican la heredabilidad del síndrome de dificultad respiratoria neonatal (h2~0,2-0,8) sugerido por los estudios de gemelos. Para desarrollar un catálogo completo de genes y redes de genes que explican la heredabilidad de esta enfermedad compleja, proponemos probar la hipótesis de que los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en exceso, raros y funcionalmente disruptivos caracterizan los genes y las redes de genes asociados con un mayor riesgo de muerte neonatal. síndrome de dificultad respiratoria. Específicamente, usando la secuenciación del exoma completo del trío o del genoma completo del bebé afectado (dificultad respiratoria progresiva y severa en bebés a término o casi a término o niños con enfermedad pulmonar intersticial inexplicable u otros fenotipos pulmonares raros)/tríos de padres, identificaremos de novo o recesivamente heredados variantes patógenas que incluyen variantes de un solo nucleótido, pequeñas inserciones/deleciones y número de copias o variantes estructurales (>100 kb). Para predecir la patogenicidad, utilizaremos un conjunto de algoritmos de predicción computacional (p. ej., ANNOVAR, CADD). Para confirmar variantes en genes y vías genéticas que no se asociaron previamente con fenotipos respiratorios raros de bebés/niños humanos, usaremos GeneMatcher para identificar otros bebés afectados con variantes patogénicas en el mismo locus genético o en la misma ruta genética o pruebas funcionales de variantes identificadas en una variedad de modelos de organismos modelo jor basados ​​en células. El uso de tecnología de secuenciación de próxima generación y métodos estadísticos de vanguardia para dilucidar la complejidad genética del síndrome de dificultad respiratoria neonatal y los fenotipos pulmonares infantiles raros permitirá el desarrollo de herramientas de diagnóstico personalizadas y estrategias terapéuticas preventivas para bebés y niños pequeños de alto riesgo.