Epidemiologi av ytaktivt protein-B-brist

BAKGRUND:

Respiratory distress syndrome är den vanligaste andningsorsaken till dödsfall och sjuklighet hos spädbarn under 1 år i USA. Av cirka 28 500 spädbarnsdödsfall under 2006 diagnostiserades 5 421 (19,7 %) med andnöd som antingen primär (1 011 - 3,7 %) eller sekundär (4 410 - 16 %) dödsorsak. Trots förbättringar i spädbarnsdödlighet under de senaste 20 åren, konsumerar överlevande av andnödsyndrom med kroniska luftvägssjukdomar tjugo gånger mer årliga dollar än opåverkade barn och 5,9 % av alla dollar som spenderas på barn mellan 0 och 18 år. Nyare uppskattningar inklusive data från Kalifornien och New York, Institute of Medicine och 2001 Nationwide Inpatient Sample från Healthcare Cost and Utilization Project tyder på att den genomsnittliga kostnaden för sjukhusvistelse för vart och ett av de 49 900 spädbarnen med en diagnos av andnödssyndrom var 56 800 $ mot 10 700 $ för ett för tidigt födda barn utan andnödssyndrom. Den senaste tidens ökning av sena prematura födslar har bidragit till både frekvensen av andningsbesvärssyndrom och dess ekonomiska inverkan. Dessa medicinska kostnader inkluderar inte de ekonomiska konsekvenserna av spädbarns respiratorisk sjuklighet för familjer, t.ex. frånvaro från arbetet och tidiga insatser för att optimera resultatet. Dessutom, trots 2-3 gånger större risk för spädbarnsdödlighet för spädbarn från afroamerikanska amerikaner än spädbarn från Europaamerika av alla andra orsaker, har spädbarn från Europa-amerikanska amerikaner större risk att dö av andningsbesvär än spädbarn av afroamerikanska amerikaner, och denna ökade risk kan inte tillskrivas skillnader i ytaktivt fosfolipidsammansättning, födelsevikt, graviditetsålder eller förvirrande socioekonomiska faktorer. Att förstå de genetiska mekanismerna som orsakar andningsbesvärssyndrom är avgörande för att förbättra resultat för barn i USA, minska kostnaderna för deras hälsovård och minska rasskillnaderna i spädbarnsdödlighet. Sedan den ursprungliga beskrivningen av brist på det pulmonella ytaktiva ämnet hos prematura nyfödda spädbarn av Avery och Mead 1959, har andnödssyndrom oftast tillskrivits utvecklingsmässig omognad av produktion av ytaktiva ämnen i lungorna. Trots förbättring av neonatal överlevnad i samband med tillgängligheten av ersättningsterapi för ytaktiva ämnen för prematura spädbarn, har köns- och rasbaserade skillnader i sjukdomsfrekvens, sjuklighet och dödlighet fortsatt, en observation som tyder på att genetiska faktorer spelar en viktig roll i sjukdomspatogenes. Dessutom indikerar tvillingstudier hög ärftlighet (h2) av neonatalt respiratoriskt nödsyndrom (0,2 och 0,8). Nyligen genomförda kliniska rapporter om monogena orsaker till neonatalt respiratoriskt nödsyndrom, statistisk associering av kandidatgenvarianter med ökad sjukdomsrisk och studier av riktad genablation i murina linjer har också starkt föreslagit att genetiska mekanismer bidrar till risken för andnödsyndrom hos nyfödda spädbarn. När vi undersökte genetiska varianter i stora populationsbaserade och fallkontrollkohorter fann vi att de populationsbaserade frekvenserna av individuella, störande mutationer i 3 kandidatgener (SFTPB, SFTPC och ABCA3) (<2%) står för <0,1 % av befolkningen kan hänföras till risk för fullgångna eller nära blivande spädbarn, och att individuella, sällsynta, störande mutationer inte är associerade med sjukdom i fallkontrollkohorter. Dessutom, när vi försökte fastställa ett samband mellan en intermediär biokemisk fenotyp (ytaktivt protein-B-peptidrörlighet på western blot) och SFTPB-varianter (bedömda genom fullständig återsekvensering) hos fullgångna och närgångna spädbarn med och utan andningsbesvär, misslyckades vi med att identifiera en SFTPB-variant eller en kombination av varianter associerade med andningsbesvär och förändrad struktur av ytaktivt protein-B. Slutligen har vi nyligen funnit att tagSNPs i gener från gennätverk uttryckta i lungan men inte en del av det pulmonella ytaktiva nätverket (jonkanal, lungomformning och gener för oveckade proteinsvar) ger rasspecifik risk för neonatalt andningsbesvärssyndrom. Dessa studier tyder på att variation i SFTPB, SFTPC och ABCA3 är under betydande renande selektionstryck och att det genetiska bidraget till neonatalt respiratoriskt nödsyndrom är baserat på bidrag från sällsynta, oberoende riskalleler i flera gener och gennätverk.

DESIGNBERÄTTELSE:

Sällsynta mutationer i den ytaktiva protein-B-genen (SFTPB) och andra gener i det lungsurfaktiva metaboliska nätverket orsakar dödligt neonatalt respiratoriskt nödsyndrom hos mänskliga nyfödda spädbarn genom att störa ämnesomsättningen och funktionen hos det pulmonella ytaktiva medlet. Mutationsfrekvenser (<1-2%) i SFTPB och 2 andra kandidatgener i det pulmonära surfaktantnätverket (SFTPC och ABCA3) står inte för ärftligheten av neonatalt respiratoriskt distress-syndrom (h2~0,2-0,8) föreslås av tvillingstudier. För att utveckla en omfattande katalog av gener och gennätverk som står för ärftligheten av denna komplexa sjukdom, föreslår vi att testa hypotesen att överskott, sällsynta, funktionellt störande singelnukleotidpolymorfismer (SNP) karakteriserar gener och gennätverk associerade med ökad risk för neonatal andnödssyndrom. Närmare bestämt, genom att använda trio-helexom- eller helgenomsekvensering av drabbat spädbarn (progressiv, allvarlig andningsbesvär hos fullgångna eller nära blivande spädbarn eller barn med oförklarlig interstitiell lungsjukdom eller andra sällsynta lungfenotyper)/föräldratrios, kommer vi att identifiera de novo eller recessivt ärvda patogena varianter inklusive enkelnukleotidvarianter, små insertioner/deletioner och kopieantal eller strukturella varianter (>100 kb). För att förutsäga patogenicitet kommer vi att använda en serie beräkningsalgoritmer (t.ex. ANNOVAR, CADD). För att bekräfta varianter i gener och genvägar som inte tidigare associerats med sällsynta luftvägsfenotyper hos spädbarn/barn, kommer vi att använda GeneMatcher för att identifiera andra drabbade spädbarn med patogena varianter på samma genlokus eller i samma genväg eller funktionell testning av identifierade varianter i en mängd olika cellbaserade jormodellorganismmodeller. Genom att använda nästa generations sekvenseringsteknologi och toppmoderna statistiska metoder för att belysa den genetiska komplexiteten hos neonatalt andningsbesvärssyndrom och sällsynta spädbarnslungfenotyper kommer det att möjliggöra utvecklingen av personliga diagnostiska verktyg och förebyggande terapeutiska strategier för spädbarn och småbarn med hög risk.