계면활성제 단백질 B 결핍의 역학

배경:

호흡 곤란 증후군은 미국에서 1세 미만 영아의 사망 및 이환율의 가장 흔한 호흡기 원인입니다. 2006년에 약 28,500명의 영아 사망 중 5,421명(19.7%)이 호흡곤란이 1차(1,011 - 3.7%) 또는 2차(4,410 - 16%) 사망 원인으로 진단되었습니다. 지난 20년 동안 영아 사망률이 개선되었음에도 불구하고 만성 호흡기 질환이 있는 호흡 곤란 증후군의 생존자는 영향을 받지 않은 어린이보다 연간 20배 더 많은 달러를 소비하고 0-18세 어린이에게 지출되는 모든 달러의 5.9%를 소비합니다. California와 New York, Institute of Medicine, 의료 비용 및 활용 프로젝트의 2001년 Nationwide 입원 환자 샘플을 포함한 보다 최근의 추정치에 따르면 호흡 곤란 증후군 진단을 받은 49,900명의 영아 각각에 대한 평균 입원 비용은 다음과 같습니다. 호흡 곤란 증후군이 없는 조산아의 경우 $56,800 대 $10,700. 최근 후기 조산의 증가는 호흡 곤란 증후군의 빈도와 경제적 영향 모두에 기여했습니다. 이러한 의료 비용에는 결근, 결과 최적화를 위한 조기 개입 비용 등 가족에 대한 영아 호흡기 질환의 경제적 결과는 포함되지 않습니다. 또한, 다른 모든 원인으로 인한 유럽계 미국인 영아보다 아프리카계 미국인 영아의 영아 사망 위험이 2-3배 높음에도 불구하고 유럽계 미국인 영아는 아프리카계 미국인 영아보다 호흡 곤란으로 인한 사망 위험이 더 높으며 이러한 위험 증가는 계면활성제 인지질 구성, 출생 체중, 재태 연령 또는 혼란스러운 사회경제적 요인의 차이. 호흡 곤란 증후군을 유발하는 유전적 메커니즘을 이해하는 것은 미국 어린이의 결과를 개선하고 의료 비용을 줄이며 영아 사망률의 인종적 격차를 줄이는 데 매우 중요합니다. 1959년 Avery와 Mead가 미숙아의 폐 계면활성제 결핍에 대해 최초로 기술한 이래로 호흡곤란 증후군은 폐 계면활성제 생산의 발달 미숙에 기인하는 것이 가장 일반적이었습니다. 조산아에 대한 계면활성제 대체 요법의 이용 가능성과 관련된 신생아 생존율의 개선에도 불구하고, 질병 빈도, 이환율 및 사망률의 성별 및 인종 기반 불균형이 지속되었으며, 이는 유전적 요인이 질병 발병에 중요한 역할을 한다는 것을 시사하는 관찰입니다. 또한, 쌍둥이 연구는 신생아 호흡 곤란 증후군(0.2 및 0.8)의 높은 유전 가능성(h2)을 나타냅니다. 신생아 호흡곤란 증후군의 단일유전자 원인에 대한 최근 임상 보고서, 증가된 질병 위험과 후보 유전자 변이의 통계적 연관성, 뮤린 혈통의 표적 유전자 제거에 대한 연구는 또한 유전적 메커니즘이 신생아의 호흡곤란 증후군의 위험에 기여한다는 것을 강력하게 시사했습니다. 대규모 인구 기반 및 케이스 컨트롤 코호트에서 유전적 변이를 조사한 결과, 3개의 후보 유전자(SFTPB, SFTPC 및 ABCA3)(<2%)에서 개별적이고 파괴적인 돌연변이의 인구 기반 빈도가 0.1 미만인 것으로 나타났습니다. 만삭아 또는 준만삭아의 인구 귀속 위험 %, 환자-대조군 코호트에서 개별적이고 희귀하며 파괴적인 돌연변이는 질병과 관련이 없습니다. 또한 호흡곤란이 있거나 없는 만삭아와 준만삭아에서 중간 생화학적 표현형(웨스턴 블롯에서 계면활성제 단백질 B 펩티드 이동성)과 SFTPB 변이체(완전한 재배열로 평가) 사이의 연관성을 확립하려고 시도했을 때, 우리는 실패했습니다. 호흡 곤란 및 변경된 계면활성제 단백질-B 구조와 관련된 SFTPB 변형 또는 변형 조합을 식별합니다. 마지막으로, 우리는 최근 폐에서 발현되지만 폐 표면활성제 네트워크(이온 채널, 폐 개조 및 접히지 않은 단백질 반응 유전자)의 일부가 아닌 유전자 네트워크의 유전자에서 tagSNP가 신생아 호흡 곤란 증후군의 인종별 위험을 부여한다는 것을 발견했습니다. 이러한 연구는 SFTPB, SFTPC 및 ABCA3의 변이가 상당한 정화 선택 압력을 받고 있으며 신생아 호흡 곤란 증후군에 대한 유전적 기여는 여러 유전자 및 유전자 네트워크에서 희귀하고 독립적인 위험 대립 유전자의 기여에 기반한다는 것을 시사합니다.

디자인 내러티브:

계면활성제 단백질-B 유전자(SFTPB) 및 폐 계면활성제 대사 네트워크의 다른 유전자의 드문 돌연변이는 폐 계면활성제의 대사 및 기능을 방해하여 인간 신생아에서 치명적인 신생아 호흡 곤란 증후군을 유발합니다. SFTPB 및 폐 계면활성제 네트워크(SFTPC 및 ABCA3)의 다른 2개 후보 유전자의 돌연변이 빈도(<1-2%)는 신생아 호흡 곤란 증후군(h2~0.2-0.8)의 유전성을 설명하지 않습니다. 쌍둥이 연구에 의해 제안되었습니다. 이 복잡한 질병의 유전 가능성을 설명하는 유전자 및 유전자 네트워크의 포괄적인 카탈로그를 개발하기 위해 우리는 과도하고 희귀하며 기능적으로 파괴적인 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)이 신생아 위험 증가와 관련된 유전자 및 유전자 네트워크를 특성화한다는 가설을 테스트할 것을 제안합니다. 호흡 곤란 증후군. 구체적으로, 영향을 받은 영아(만삭아 또는 준만삭아 또는 설명되지 않는 간질성 폐 질환 또는 기타 희귀 폐 표현형이 있는 어린이의 진행성, 중증 호흡 곤란)/부모 트리오의 트리오 전체 엑솜 또는 전체 게놈 시퀀싱을 사용하여 새로운 또는 열성 유전을 식별합니다. 단일 뉴클레오티드 변이체, 작은 삽입/결실, 카피 수 또는 구조적 변이체(>100kb)를 포함한 병원성 변이체. 병원성을 예측하기 위해 전산 예측 알고리즘 모음(예: ANNOVAR, CADD)을 사용합니다. 이전에 인간 영유아 희귀 호흡기 표현형과 관련되지 않은 유전자 및 유전자 경로의 변이를 확인하기 위해 GeneMatcher를 사용하여 동일한 유전자좌 또는 동일한 유전자 경로에서 병원성 변이가 있는 영향을 받는 다른 영아를 식별하거나 식별된 변이의 기능 테스트를 다양한 세포 기반 jor 모델 유기체 모델. 차세대 시퀀싱 기술과 최신 통계 방법을 사용하여 신생아 호흡곤란 증후군과 희귀 영아 폐 표현형의 유전적 복잡성을 밝히면 고위험 영유아를 위한 맞춤형 진단 도구와 예방 치료 전략을 개발할 수 있습니다.