Pinta-aktiivisen aineen proteiini-B-puutoksen epidemiologia

TAUSTA:

Hengitysvaikeusoireyhtymä on yleisin hengitysteiden kuolinsyy ja sairastuvuus alle 1-vuotiailla vauvoilla Yhdysvalloissa. Noin 28 500 vauvakuolemasta vuonna 2006 5 421:llä (19,7 %) diagnosoitiin hengitysvaikeus joko ensisijaisena (1 011 - 3,7 %) tai toissijaisena (4 410 - 16 %) kuolinsyynä. Vaikka imeväiskuolleisuus on parantunut viimeisen 20 vuoden aikana, hengitysvaikeusoireyhtymästä eloonjääneet, joilla on krooninen hengityselinsairaus, kuluttavat vuositasolla kaksikymmentä kertaa enemmän dollareita kuin sairaat lapset ja 5,9 % kaikista 0–18-vuotiaisiin lapsiin käytetyistä dollareista. Tuoreemmat arviot, mukaan lukien tiedot Kaliforniasta ja New Yorkista, Institute of Medicineista ja vuoden 2001 Nationwide Inpatient Sample Healthcare Cost and Utilisation Projectista, viittaavat siihen, että keskimääräiset sairaalahoitokustannukset kullekin 49 900 vauvalle, joilla on diagnosoitu hengitysvaikeusoireyhtymä, olivat 56 800 dollaria vs. 10 700 dollaria keskoselle ilman hengitysvaikeusoireyhtymää. Myöhäisten keskosten lisääntyminen viime aikoina on vaikuttanut sekä hengitysvaikeusoireyhtymän yleisyyteen että sen taloudellisiin vaikutuksiin. Nämä lääketieteelliset kustannukset eivät sisällä imeväisten hengitystiesairauksien taloudellisia seurauksia perheille, kuten töistä poissaoloa ja varhaisen puuttumisen kustannuksia tuloksen optimoimiseksi. Lisäksi huolimatta siitä, että afroamerikkalaisten imeväisten kuolleisuusriski on 2–3 kertaa suurempi kuin eurooppalaisilla vauvoilla kaikista muista syistä, eurooppalaisilla amerikkalaisilla vauvoilla on suurempi riski kuolla hengitysvaikeuksiin kuin afroamerikkalaisilla imeväisikäisillä, eikä tämä lisääntynyt riski johdu erot pinta-aktiivisen aineen fosfolipidikoostumuksessa, syntymäpainossa, raskausiässä tai hämmentävissä sosioekonomisissa tekijöissä. Hengitysvaikeusoireyhtymän aiheuttavien geneettisten mekanismien ymmärtäminen on ratkaisevan tärkeää, jotta voidaan parantaa lasten tuloksia Yhdysvalloissa, vähentää heidän terveydenhuoltokustannuksiaan ja vähentää rotujen välistä eroa imeväiskuolleisuudessa. Siitä lähtien, kun Avery ja Mead vuonna 1959 kuvasivat alkuperäisen keuhkojen pinta-aktiivisen aineen puutteen ennenaikaisilla vastasyntyneillä, hengitysvaikeusoireyhtymän on yleisimmin katsottu johtuvan keuhkojen pinta-aktiivisen aineen tuotannon epäkypsyydestä. Huolimatta vastasyntyneiden eloonjäämisen paranemisesta, joka liittyy surfaktanttikorvaushoidon saatavuuteen ennenaikaisille vauvoille, sukupuoleen ja rotuun perustuvat erot sairauksien esiintymistiheydessä, sairastumisessa ja kuolleisuudessa ovat säilyneet, mikä viittaa siihen, että geneettisillä tekijöillä on tärkeä rooli taudin patogeneesissä. Lisäksi kaksoistutkimukset osoittavat vastasyntyneen hengitysvaikeusoireyhtymän suurta periytyvyyttä (h2) (0,2 ja 0,8). Viimeaikaiset kliiniset raportit vastasyntyneiden hengitysvaikeusoireyhtymän monogeenisistä syistä, ehdokasgeenivarianttien tilastollinen yhteys lisääntyneeseen sairausriskiin ja kohdennettua geenin ablaatiota koskevat tutkimukset hiiren sukulinjoissa ovat myös vahvasti viittaaneet siihen, että geneettiset mekanismit lisäävät hengitysvaikeusoireyhtymän riskiä vastasyntyneillä vauvoilla. Kun tutkimme geneettisiä muunnelmia suurissa populaatiopohjaisissa ja tapauskontrollikohorteissa, havaitsimme, että yksittäisten, häiritsevien mutaatioiden populaatioon perustuvat esiintymistiheydet kolmessa ehdokasgeenissä (SFTPB, SFTPC ja ABCA3) (<2 %) ovat <0,1 % väestöstä johtuvan riskin synnyttäneillä tai lähiaikaisilla imeväisillä ja että yksittäiset, harvinaiset, häiritsevät mutaatiot eivät liity sairauteen tapauskontrollikohortissa. Lisäksi, kun yritimme saada aikaan yhteyden biokemiallisen fenotyypin (pinta-aktiivisen aineen B-peptidin liikkuvuus Western blot -tutkimuksessa) ja SFTPB-varianttien (arvioitu täydellisellä uudelleensekvensoinnilla) välillä aika- ja lähiaikaisilla imeväisillä, joilla on hengitysvaikeutta ja ilman sitä, emme onnistuneet tunnistaa SFTPB-variantti tai varianttien yhdistelmä, joka liittyy hengitysvaikeuksiin ja muuttuneeseen pinta-aktiivisen aineen proteiini-B-rakenteeseen. Lopuksi olemme äskettäin havainneet, että tagSNP:t geeneissä geeniverkostoista, jotka ilmentyvät keuhkoissa, mutta eivät osa keuhkojen pinta-aktiivisten aineiden verkkoa (ionikanava, keuhkojen uudelleenmuotoilu ja laskostumattomat proteiinivastegeenit), aiheuttavat rotuspesifisen riskin vastasyntyneen hengitysvaikeusoireyhtymään. Nämä tutkimukset viittaavat siihen, että SFTPB:n, SFTPC:n ja ABCA3:n vaihtelu on merkittävän puhdistuspaineen alaisena ja että geneettinen vaikutus vastasyntyneen hengitysvaikeusoireyhtymään perustuu harvinaisten, riippumattomien riskialleelien osuuteen useissa geeneissä ja geeniverkostoissa.

SUUNNITTELUN KARRATIIVINEN:

Harvinaiset mutaatiot surfaktantin proteiini-B-geenissä (SFTPB) ja muut geenit keuhkojen surfaktanttien aineenvaihduntaverkostossa aiheuttavat tappavan vastasyntyneen hengitysvaikeusoireyhtymän ihmisen vastasyntyneillä vauvoilla häiritsemällä keuhkojen pinta-aktiivisen aineen aineenvaihduntaa ja toimintaa. Mutaatiotaajuudet (<1-2 %) SFTPB:ssä ja kahdessa muussa keuhkojen surfaktanttiverkoston ehdokasgeenissä (SFTPC ja ABCA3) eivät ota huomioon vastasyntyneen hengitysvaikeusoireyhtymän periytyvyyttä (h2~0,2-0,8) kaksoistutkimusten ehdottama. Kehittääksemme kattavan luettelon geeneistä ja geeniverkostoista, jotka selittävät tämän monimutkaisen sairauden periytyvyyden, ehdotamme hypoteesin testaamista, että ylimääräiset, harvinaiset, toiminnallisesti häiritsevät yhden nukleotidin polymorfismit (SNP:t) luonnehtivat geenejä ja geeniverkkoja, jotka liittyvät lisääntyneeseen vastasyntyneiden riskiin. hengitysvaikeusoireyhtymä. Tarkemmin sanottuna käyttämällä kolmikokoista eksomin tai koko genomin sekvensointia sairastuneesta pikkulapsesta (progressiivinen, vakava hengitysvaikeus kesken- tai pian syntyneillä imeväisillä tai lapsilla, joilla on selittämätön interstitiaalinen keuhkosairaus tai muita harvinaisia ​​keuhkofenotyyppejä) / vanhempien triot, tunnistamme de novo tai resessiivisesti periytyneet. patogeeniset variantit mukaan lukien yhden nukleotidin variantit, pienet insertiot/deleetiot ja kopiomäärä- tai rakennemuunnokset (>100 kb). Patogeenisuuden ennustamiseksi käytämme sarjaa laskennallisia ennustusalgoritmeja (esim. ANNOVAR, CADD). Vahvistaaksemme geenien ja geenireittien variantteja, joita ei ole aiemmin liitetty ihmisen pikkulapsen/lapsen harvinaisiin hengitysteiden fenotyyppeihin, käytämme GeneMatcheria tunnistamaan muita sairaita imeväisiä, joilla on patogeenisiä variantteja samassa geenilokuksessa tai samassa geenireitissä tai tunnistettujen varianttien toiminnallinen testaus erilaisia ​​solupohjaisia ​​jor-malliorganismimalleja. Uuden sukupolven sekvensointiteknologian ja uusimpien tilastollisten menetelmien käyttäminen vastasyntyneiden hengitysvaikeusoireyhtymän ja harvinaisten imeväisten keuhkojen fenotyyppien geneettisen monimutkaisuuden selvittämiseen mahdollistaa yksilöllisten diagnostisten työkalujen ja ennaltaehkäisevien hoitostrategioiden kehittämisen suuren riskin imeväisille ja pikkulapsille.