Epidemiologie deficitu povrchově aktivního proteinu-B

POZADÍ:

Syndrom respirační tísně je nejčastější respirační příčinou úmrtí a morbidity u kojenců mladších než 1 rok ve Spojených státech. Z přibližně 28 500 úmrtí kojenců v roce 2006 bylo 5 421 (19,7 %) diagnostikováno respirační tíseň jako primární (1 011 – 3,7 %) nebo sekundární (4 410 – 16 %) příčina smrti. Navzdory zlepšení míry kojenecké úmrtnosti za posledních 20 let spotřebují osoby, které přežily syndrom respirační tísně s chronickým respiračním onemocněním, dvacetkrát více ročně ročně než nepostižené děti a 5,9 % všech dolarů vynaložených na děti ve věku 0-18 let. Novější odhady včetně údajů z Kalifornie a New Yorku, Institutu medicíny a celostátního vzorku hospitalizovaných pacientů z roku 2001 z Projektu nákladů a využití zdravotní péče naznačují, že průměrné náklady na hospitalizaci každého ze 49 900 kojenců s diagnózou syndromu respirační tísně byly 56 800 USD vs. 10 700 USD pro nedonošené dítě bez syndromu respirační tísně. Nedávný nárůst pozdních předčasných porodů přispěl jak k četnosti syndromu respirační tísně, tak k jeho ekonomickému dopadu. Tyto náklady na zdravotní péči nezahrnují ekonomické důsledky respirační morbidity kojenců pro rodiny, např. nepřítomnost v práci a náklady na včasnou intervenci za účelem optimalizace výsledku. Kromě toho, navzdory 2-3krát vyššímu riziku dětské úmrtnosti u afroamerických kojenců než u evropskoamerických kojenců ze všech ostatních příčin, mají evropští američtí kojenci větší riziko úmrtí na respirační potíže než afroameričtí kojenci a toto zvýšené riziko nelze připsat rozdíly ve složení povrchově aktivních fosfolipidů, porodní hmotnosti, gestačním věku nebo matoucích socioekonomických faktorech. Pochopení genetických mechanismů, které způsobují syndrom respirační tísně, je zásadní pro zlepšení výsledků dětí ve Spojených státech, snížení nákladů na jejich zdravotní péči a snížení rasových rozdílů v kojenecké úmrtnosti. Od původního popisu deficitu plicního surfaktantu u předčasně narozených novorozenců Averym a Meadem v roce 1959 byl syndrom respirační tísně nejčastěji připisován vývojové nezralosti produkce plicního surfaktantu. Navzdory zlepšení neonatálního přežití spojeného s dostupností substituční terapie surfaktanty pro předčasně narozené děti přetrvávají rozdíly ve frekvenci onemocnění, morbiditě a mortalitě založené na pohlaví a rase, což je pozorování, které naznačuje, že genetické faktory hrají důležitou roli v patogenezi onemocnění. Kromě toho studie s dvojčaty naznačují vysokou dědičnost (h2) neonatálního syndromu respirační tísně (0,2 a 0,8). Nedávné klinické zprávy o monogenních příčinách neonatálního syndromu respirační tísně, statistická asociace variant kandidátních genů se zvýšeným rizikem onemocnění a studie cílené genové ablace u myších linií také silně naznačují, že genetické mechanismy přispívají k riziku syndromu respirační tísně u novorozenců. Když jsme zkoumali genetické varianty ve velkých populačních a case-kontrolních kohortách, zjistili jsme, že populační frekvence jednotlivých rušivých mutací ve 3 kandidátských genech (SFTPB, SFTPC a ABCA3) (<2 %) představují <0,1 % populace připsatelné riziko u donošených nebo předčasně narozených dětí a že jednotlivé vzácné rušivé mutace nejsou spojeny s onemocněním v kohortách s kontrolou případů. Kromě toho, když jsme se pokusili stanovit asociaci mezi středním biochemickým fenotypem (pohyblivost peptidu povrchově aktivní látky-B na western blotu) a variantami SFTPB (hodnoceno úplným resekvenováním) u donošených a předčasně narozených dětí s respirační tísní a bez ní, nepodařilo se nám to. identifikovat variantu SFTPB nebo kombinaci variant spojených s respirační tísní a změněnou strukturou protein-B surfaktantu. Konečně jsme nedávno zjistili, že tagSNP v genech z genových sítí exprimovaných v plicích, ale nejsou součástí sítě plicních surfaktantů (iontový kanál, remodelace plic a rozvinuté geny odezvy na protein) poskytují rasově specifické riziko syndromu neonatální respirační tísně. Tyto studie naznačují, že variace v SFTPB, SFTPC a ABCA3 jsou pod významným tlakem purifikační selekce a že genetický příspěvek k syndromu respirační tísně novorozenců je založen na příspěvcích vzácných, nezávislých rizikových alel ve více genech a genových sítích.

DESIGNOVÝ PŘÍBĚH:

Vzácné mutace v genu povrchově aktivního proteinu-B (SFTPB) a dalších genech v metabolické síti plicního surfaktantu způsobují u novorozenců letální neonatální respirační syndrom u novorozenců tím, že narušují metabolismus a funkci plicního surfaktantu. Frekvence mutací (<1–2 %) v SFTPB a 2 dalších kandidátních genech v síti plicních surfaktantů (SFTPC a ABCA3) nezohledňují dědičnost neonatálního syndromu respirační tísně (h2~0,2-0,8) naznačují studie dvojčat. Abychom vyvinuli komplexní katalog genů a genových sítí, které odpovídají za dědičnost tohoto komplexního onemocnění, navrhujeme otestovat hypotézu, že nadměrné, vzácné, funkčně rušivé jednonukleotidové polymorfismy (SNP) charakterizují geny a genové sítě spojené se zvýšeným rizikem novorozenecké syndrom respirační tísně. Konkrétně pomocí sekvenování tria celého exomu nebo celého genomu postiženého kojence (progresivní, těžké respirační tísně u nedonošených nebo předčasně narozených dětí nebo dětí s nevysvětlitelným intersticiálním plicním onemocněním nebo jinými vzácnými plicními fenotypy)/rodičovská tria, identifikujeme de novo nebo recesivně zděděné patogenní varianty včetně jednonukleotidových variant, malých inzercí/delecí a počtu kopií nebo strukturních variant (>100 kb). K predikci patogenity použijeme sadu výpočetních predikčních algoritmů (např. ANNOVAR, CADD). Abychom potvrdili varianty v genech a genových drahách, které dříve nebyly spojeny se vzácnými respiračními fenotypy lidského kojence/dítěte, použijeme GeneMatcher k identifikaci dalších postižených kojenců s patogenními variantami ve stejném genovém lokusu nebo ve stejné genové dráze nebo funkční testování identifikovaných variant v různé modely jor modelových organismů založené na buňkách. Použití technologie sekvenování nové generace a nejmodernějších statistických metod k objasnění genetické složitosti neonatálního syndromu respirační tísně a vzácných dětských plicních fenotypů umožní vývoj personalizovaných diagnostických nástrojů a preventivních terapeutických strategií pro vysoce rizikové kojence a malé děti.