Epidemiologia niedoboru białka B środka powierzchniowo czynnego

TŁO:

Zespół niewydolności oddechowej jest najczęstszą przyczyną śmierci i zachorowalności na choroby układu oddechowego u niemowląt poniżej 1 roku życia w Stanach Zjednoczonych. Spośród około 28 500 zgonów niemowląt w 2006 r., u 5 421 (19,7%) zdiagnozowano niewydolność oddechową jako pierwotną (1 011 - 3,7%) lub wtórną (4 410 - 16%) przyczynę śmierci. Pomimo poprawy wskaźników śmiertelności niemowląt w ciągu ostatnich 20 lat, osoby, które przeżyły zespół niewydolności oddechowej z przewlekłą chorobą układu oddechowego, wydają w skali roku dwadzieścia razy więcej dolarów niż dzieci zdrowe i 5,9% wszystkich dolarów wydanych na dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Nowsze szacunki, w tym dane z Kalifornii i Nowego Jorku, Instytutu Medycyny oraz ogólnokrajowa próba pacjentów hospitalizowanych z 2001 r. z projektu Healthcare Cost and Utilization Project sugerują, że średni koszt hospitalizacji każdego z 49 900 niemowląt z rozpoznaniem zespołu niewydolności oddechowej wynosił 56 800 USD w porównaniu z 10 700 USD za wcześniaka bez zespołu zaburzeń oddychania. Niedawny wzrost późnych porodów przedwczesnych przyczynił się zarówno do częstości występowania zespołu niewydolności oddechowej, jak i jego skutków ekonomicznych. Te koszty medyczne nie obejmują ekonomicznych konsekwencji zachorowań na choroby układu oddechowego niemowląt dla rodzin, np. nieobecności w pracy i kosztów wczesnej interwencji w celu optymalizacji wyników. Ponadto, pomimo 2-3-krotnie większego ryzyka śmiertelności noworodków Afroamerykanów niż noworodków Europejczyków z innych przyczyn, niemowlęta Europejczyków są bardziej narażone na śmierć z powodu niewydolności oddechowej niż niemowlęta Afroamerykanów, a to zwiększone ryzyko nie jest związane z różnice w składzie fosfolipidów środka powierzchniowo czynnego, masie urodzeniowej, wieku ciążowym lub zakłócających czynnikach społeczno-ekonomicznych. Zrozumienie mechanizmów genetycznych, które powodują zespół niewydolności oddechowej, ma kluczowe znaczenie dla poprawy wyników dzieci w Stanach Zjednoczonych, obniżenia kosztów ich opieki zdrowotnej i zmniejszenia różnic rasowych w śmiertelności niemowląt. Od czasu pierwotnego opisu niedoboru płucnego środka powierzchniowo czynnego u wcześniaków przez Avery'ego i Meada w 1959 r., zespół niewydolności oddechowej najczęściej przypisywano niedojrzałości rozwojowej wytwarzania płucnego środka powierzchniowo czynnego. Pomimo poprawy przeżywalności noworodków związanej z dostępnością terapii zastępczej środkami powierzchniowo czynnymi dla wcześniaków, różnice w częstości występowania chorób, zachorowalności i śmiertelności związane z płcią i rasą utrzymują się, co sugeruje, że czynniki genetyczne odgrywają ważną rolę w patogenezie choroby. Ponadto badania bliźniąt wskazują na wysoką dziedziczność (h2) noworodkowego zespołu niewydolności oddechowej (0,2 i 0,8). Niedawne doniesienia kliniczne o monogenowych przyczynach zespołu niewydolności oddechowej noworodków, statystycznym powiązaniu wariantów genów kandydujących ze zwiększonym ryzykiem choroby oraz badania ukierunkowanej ablacji genów w mysich liniach również silnie sugerują, że mechanizmy genetyczne przyczyniają się do ryzyka zespołu niewydolności oddechowej u noworodków. Kiedy zbadaliśmy warianty genetyczne w dużych populacjach i kohortach kontrolnych, stwierdziliśmy, że oparte na populacji częstotliwości poszczególnych, destrukcyjnych mutacji w 3 genach kandydujących (SFTPB, SFTPC i ABCA3) (<2%) stanowią <0,1 % populacji, które można przypisać ryzyku u noworodków urodzonych w terminie lub blisko terminu, oraz że pojedyncze, rzadkie, destrukcyjne mutacje nie są związane z chorobą w kohortach kliniczno-kontrolnych. Ponadto, gdy próbowaliśmy ustalić związek między pośrednim fenotypem biochemicznym (ruchliwość peptydu białka powierzchniowo czynnego-B na Western blot) a wariantami SFTPB (ocenianymi przez całkowite ponowne sekwencjonowanie) u niemowląt urodzonych w terminie i blisko terminu z zaburzeniami oddychania i bez nich, nie udało nam się zidentyfikować wariant SFTPB lub kombinację wariantów związanych z niewydolnością oddechową i zmienioną strukturą białka B środka powierzchniowo czynnego. Wreszcie, niedawno odkryliśmy, że tagSNP w genach z sieci genów ulegających ekspresji w płucach, ale nie będących częścią płucnej sieci środków powierzchniowo czynnych (kanał jonowy, przebudowa płuc i geny odpowiedzi na niesfałdowane białka) nadają specyficzne dla rasy ryzyko zespołu niewydolności oddechowej noworodków. Badania te sugerują, że zmienność SFTPB, SFTPC i ABCA3 znajduje się pod znaczną oczyszczającą presją selekcyjną i że wkład genetyczny w zespół niewydolności oddechowej noworodków opiera się na udziale rzadkich, niezależnych alleli ryzyka w wielu genach i sieciach genów.

NARRACJA PROJEKTOWA:

Rzadkie mutacje w genie białka B surfaktantu (SFTPB) i innych genach w sieci metabolicznej surfaktantu płucnego powodują śmiertelny zespół niewydolności oddechowej noworodków u noworodków ludzkich poprzez zakłócenie metabolizmu i funkcji płucnego surfaktantu. Częstotliwości mutacji (<1-2%) w SFTPB i 2 innych genach kandydujących w płucnej sieci środków powierzchniowo czynnych (SFTPC i ABCA3) nie odpowiadają za dziedziczność zespołu niewydolności oddechowej noworodków (h2~0,2-0,8) sugerowane przez badania bliźniacze. Aby opracować kompleksowy katalog genów i sieci genów, które odpowiadają za dziedziczność tej złożonej choroby, proponujemy przetestować hipotezę, że nadmiar, rzadkie, funkcjonalnie destrukcyjne polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNP) charakteryzują geny i sieci genów związane ze zwiększonym ryzykiem noworodków zespol zaburzen oddychania. Konkretnie, stosując trio sekwencjonowania całego egzomu lub całego genomu dotkniętego niemowlęcia (postępująca, ciężka niewydolność oddechowa u noworodków urodzonych w terminie lub prawie w terminie lub dzieci z niewyjaśnioną śródmiąższową chorobą płuc lub innymi rzadkimi fenotypami płuc)/trójek rodzicielskich, zidentyfikujemy de novo lub recesywnie odziedziczone warianty patogenne, w tym warianty pojedynczych nukleotydów, małe insercje/delecje i liczba kopii lub warianty strukturalne (>100 kb). Aby przewidzieć patogeniczność, użyjemy zestawu algorytmów przewidywania obliczeniowego (np. ANNOVAR, CADD). Aby potwierdzić warianty genów i szlaków genowych, które nie były wcześniej związane z rzadkimi fenotypami układu oddechowego ludzkiego niemowlęcia / dziecka, użyjemy GeneMatcher do identyfikacji innych dotkniętych niemowląt z wariantami patogennymi w tym samym locus genu lub w tej samej ścieżce genowej lub do testów funkcjonalnych zidentyfikowanych wariantów w różnorodne modele organizmów modelowych opartych na komórkach. Wykorzystanie technologii sekwencjonowania nowej generacji i najnowocześniejszych metod statystycznych w celu wyjaśnienia genetycznej złożoności zespołu niewydolności oddechowej u noworodków i rzadkich fenotypów płuc niemowląt pozwoli na opracowanie spersonalizowanych narzędzi diagnostycznych i zapobiegawczych strategii terapeutycznych dla niemowląt i małych dzieci wysokiego ryzyka.