Epidemiologia da Deficiência de Proteína B do Surfactante

FUNDO:

A síndrome do desconforto respiratório é a causa respiratória mais frequente de morte e morbidade em crianças com menos de 1 ano de idade nos Estados Unidos. De aproximadamente 28.500 óbitos infantis em 2006, 5.421 (19,7%) foram diagnosticados com dificuldade respiratória como causa primária (1.011 - 3,7%) ou secundária (4.410 - 16%) da morte. Apesar da melhora nas taxas de mortalidade infantil nos últimos 20 anos, os sobreviventes da síndrome do desconforto respiratório com doença respiratória crônica consomem vinte vezes mais dólares anualizados do que crianças não afetadas e 5,9% de todos os dólares gastos em crianças de 0 a 18 anos de idade. Estimativas mais recentes, incluindo dados da Califórnia e de Nova York, do Institute of Medicine e da amostra nacional de pacientes internados de 2001 do Healthcare Cost and Utilization Project, sugerem que o custo médio de hospitalização para cada um dos 49.900 bebês com diagnóstico de síndrome do desconforto respiratório foi $ 56.800 contra $ 10.700 para um bebê prematuro sem síndrome do desconforto respiratório. O recente aumento de nascimentos prematuros tardios contribuiu tanto para a frequência da síndrome do desconforto respiratório quanto para seu impacto econômico. Esses custos médicos não incluem as consequências econômicas da morbidade respiratória infantil para as famílias, por exemplo, ausência do trabalho e custos de intervenção precoce para otimizar o resultado. Além disso, apesar do risco 2-3 vezes maior de mortalidade infantil para bebês afro-americanos do que para bebês europeus-americanos por todas as outras causas, os bebês europeus-americanos têm maior risco de morte por desconforto respiratório do que os bebês afro-americanos, e esse risco aumentado não é atribuível a diferenças na composição dos fosfolipídios do surfactante, peso ao nascer, idade gestacional ou fatores socioeconômicos de confusão. Compreender os mecanismos genéticos que causam a síndrome do desconforto respiratório é fundamental para melhorar os resultados das crianças nos Estados Unidos, reduzindo os custos de seus cuidados de saúde e reduzindo a disparidade racial na mortalidade infantil. Desde a descrição original da deficiência do surfactante pulmonar em recém-nascidos prematuros por Avery e Mead em 1959, a síndrome do desconforto respiratório tem sido mais comumente atribuída à imaturidade do desenvolvimento da produção de surfactante pulmonar. Apesar da melhora na sobrevida neonatal associada à disponibilidade de terapia de reposição de surfactante para bebês prematuros, as disparidades de gênero e raça na frequência da doença, morbidade e mortalidade persistiram, uma observação que sugere que os fatores genéticos desempenham um papel importante na patogênese da doença. Além disso, estudos com gêmeos indicam alta herdabilidade (h2) da síndrome do desconforto respiratório neonatal (0,2 e 0,8). Relatórios clínicos recentes de causas monogênicas da síndrome do desconforto respiratório neonatal, associação estatística de variantes de genes candidatos com risco aumentado de doença e estudos de ablação de genes direcionados em linhagens murinas também sugeriram fortemente que mecanismos genéticos contribuem para o risco de síndrome do desconforto respiratório em recém-nascidos. Quando examinamos variantes genéticas em grandes coortes de base populacional e caso-controle, descobrimos que as frequências populacionais de mutações disruptivas individuais em 3 genes candidatos (SFTPB, SFTPC e ABCA3) (<2%) representam <0,1 % da população de risco atribuível em bebês a termo ou quase a termo, e que mutações individuais, raras e disruptivas não estão associadas à doença em coortes de caso-controle. Além disso, quando tentamos estabelecer uma associação entre um fenótipo bioquímico intermediário (mobilidade do peptídeo surfactante da proteína B no western blot) e variantes SFTPB (avaliadas por resequenciamento completo) em bebês a termo e quase a termo com e sem desconforto respiratório, falhamos em identificar uma variante SFTPB ou combinação de variantes associadas com dificuldade respiratória e estrutura alterada da proteína B do surfactante. Finalmente, descobrimos recentemente que tagSNPs em genes de redes de genes expressos no pulmão, mas não fazem parte da rede de surfactante pulmonar (canal iônico, remodelação pulmonar e genes de resposta a proteínas desdobradas) conferem risco específico de raça de síndrome do desconforto respiratório neonatal. Esses estudos sugerem que a variação em SFTPB, SFTPC e ABCA3 está sob significativa pressão de seleção purificadora e que a contribuição genética para a síndrome do desconforto respiratório neonatal é baseada em contribuições de alelos de risco raros e independentes em múltiplos genes e redes de genes.

NARRATIVA DO DESENHO:

Mutações raras no gene da proteína B do surfactante (SFTPB) e outros genes na rede metabólica do surfactante pulmonar causam a síndrome do desconforto respiratório neonatal letal em recém-nascidos humanos, interrompendo o metabolismo e a função do surfactante pulmonar. Frequências de mutação (<1-2%) em SFTPB e 2 outros genes candidatos na rede de surfactante pulmonar (SFTPC e ABCA3) não são responsáveis ​​pela hereditariedade da síndrome do desconforto respiratório neonatal (h2~0,2-0,8) sugerido por estudos com gêmeos. Para desenvolver um catálogo abrangente de genes e redes gênicas que respondem pela hereditariedade dessa doença complexa, propomos testar a hipótese de que polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) excessivos, raros e funcionalmente disruptivos caracterizam genes e redes gênicas associados ao risco aumentado de doenças neonatais. síndrome do desconforto respiratório. Especificamente, usando o sequenciamento do exoma completo ou do genoma completo do bebê afetado (desconforto respiratório grave e progressivo em bebês a termo ou próximos do termo ou crianças com doença pulmonar intersticial inexplicável ou outros fenótipos pulmonares raros) / trios de pais, identificaremos de novo ou herdados recessivamente variantes patogênicas, incluindo variantes de nucleotídeo único, pequenas inserções/exclusões e número de cópias ou variantes estruturais (>100 kb). Para prever a patogenicidade, usaremos um conjunto de algoritmos de previsão computacional (por exemplo, ANNOVAR, CADD). Para confirmar variantes em genes e vias gênicas não previamente associadas a fenótipos respiratórios raros de bebês/crianças humanas, usaremos o GeneMatcher para identificar outras crianças afetadas com variantes patogênicas no mesmo locus gênico ou na mesma via gênica ou teste funcional de variantes identificadas em uma variedade de modelos de organismos modelo jor baseados em células. O uso de tecnologia de sequenciamento de última geração e métodos estatísticos de última geração para elucidar a complexidade genética da síndrome do desconforto respiratório neonatal e fenótipos pulmonares infantis raros permitirá o desenvolvimento de ferramentas de diagnóstico personalizadas e estratégias terapêuticas preventivas para bebês e crianças pequenas de alto risco.