Epidemiologi af overfladeaktivt protein-B-mangel

BAGGRUND:

Respiratory distress syndrome er den hyppigste respiratoriske dødsårsag og sygelighed hos spædbørn under 1 år i USA. Ud af cirka 28.500 spædbørnsdødsfald i 2006 blev 5.421 (19,7 %) diagnosticeret med åndedrætsbesvær som enten den primære (1.011 - 3,7 %) eller sekundære (4.410 - 16 %) dødsårsag. På trods af forbedringer i spædbørnsdødelighed i løbet af de sidste 20 år, forbruger overlevende af respiratory distress syndrome med kronisk luftvejssygdom tyve gange flere årlige dollars end upåvirkede børn og 5,9% af alle dollars brugt på børn fra 0-18 år. Nyere estimater, herunder data fra Californien og New York, Institute of Medicine og 2001 Nationwide Inpatient Sample fra Healthcare Cost and Utilization Project, tyder på, at de gennemsnitlige omkostninger ved hospitalsindlæggelse for hvert af de 49.900 spædbørn med en diagnose af respiratory distress syndrome var $56.800 vs. $10.700 for et for tidligt spædbarn uden respiratory distress syndrome. Den seneste stigning i sene præmature fødsler har bidraget til både hyppigheden af ​​respiratory distress syndrome og dets økonomiske virkning. Disse medicinske omkostninger inkluderer ikke de økonomiske konsekvenser af spædbørns respiratoriske sygelighed for familier, f.eks. fravær fra arbejde og tidlige interventionsomkostninger for at optimere resultatet. På trods af 2-3 gange større risiko for spædbørnsdødelighed for afroamerikanske spædbørn end europæiske amerikanske spædbørn af alle andre årsager, har europæiske amerikanske spædbørn større risiko for at dø af åndedrætsbesvær end afroamerikanske spædbørn, og denne øgede risiko kan ikke tilskrives forskelle i overfladeaktive fosfolipidsammensætning, fødselsvægt, svangerskabsalder eller forvirrende socioøkonomiske faktorer. Forståelse af de genetiske mekanismer, der forårsager respiratorisk distress-syndrom, er afgørende for at forbedre resultaterne for børn i USA, reducere omkostningerne til deres sundhedspleje og reducere raceforskelle i spædbørnsdødelighed. Siden den oprindelige beskrivelse af mangel på det pulmonale overfladeaktive stof hos præmature nyfødte spædbørn af Avery og Mead i 1959, er respiratory distress syndrome oftest blevet tilskrevet udviklingsmæssig umodenhed af pulmonal surfaktantproduktion. På trods af forbedringer i neonatal overlevelse forbundet med tilgængeligheden af ​​overfladeaktivt substitutionsterapi til for tidligt fødte spædbørn, er køns- og racebaserede forskelle i sygdomsfrekvens, sygelighed og dødelighed fortsat, en observation, der tyder på, at genetiske faktorer spiller en vigtig rolle i sygdomspatogenese. Derudover indikerer tvillingeundersøgelser høj arvelighed (h2) af neonatalt respiratorisk distress-syndrom (0,2 og 0,8). Nylige kliniske rapporter om monogene årsager til neonatal respiratorisk distress-syndrom, statistisk sammenhæng mellem kandidatgenvarianter med øget sygdomsrisiko og undersøgelser af målrettet genablation i murine slægter har også kraftigt antydet, at genetiske mekanismer bidrager til risikoen for respiratorisk distress-syndrom hos nyfødte spædbørn. Da vi undersøgte genetiske varianter i store populationsbaserede og case-kontrol kohorter, fandt vi ud af, at de populationsbaserede frekvenser af individuelle, forstyrrende mutationer i 3 kandidatgener (SFTPB, SFTPC og ABCA3) (<2%) tegner sig for <0,1 % af befolkningen kan tilskrives risiko hos fuldbårne eller nærgående spædbørn, og at individuelle, sjældne, forstyrrende mutationer ikke er forbundet med sygdom i tilfælde-kontrol kohorter. Derudover, da vi forsøgte at etablere en sammenhæng mellem en mellemliggende biokemisk fænotype (overfladeaktivt protein-B-peptidmobilitet på western blot) og SFTPB-varianter (vurderet ved fuldstændig gensekventering) hos fuldbårne og nærgående spædbørn med og uden åndedrætsbesvær, undlod vi at identificere en SFTPB-variant eller kombination af varianter forbundet med åndedrætsbesvær og ændret overfladeaktivt protein-B-struktur. Endelig har vi for nylig fundet ud af, at tagSNP'er i gener fra gennetværk udtrykt i lunge, men ikke en del af det pulmonale overfladeaktive netværk (ionkanal, lungeomdannelse og udfoldede proteinresponsgener) giver racespecifik risiko for neonatal respiratorisk distress-syndrom. Disse undersøgelser tyder på, at variation i SFTPB, SFTPC og ABCA3 er under betydeligt rensende selektionstryk, og at det genetiske bidrag til neonatal respiratory distress syndrome er baseret på bidrag fra sjældne, uafhængige risikoalleler i flere gener og gennetværk.

DESIGN FORTÆLLING:

Sjældne mutationer i det overfladeaktive protein-B-gen (SFTPB) og andre gener i det pulmonale overfladeaktive stofmetabolske netværk forårsager letalt neonatalt respiratorisk distress-syndrom hos nyfødte spædbørn ved at forstyrre metabolismen og funktionen af ​​det pulmonale overfladeaktive stof. Mutationsfrekvenser (<1-2%) i SFTPB og 2 andre kandidatgener i det pulmonale overfladeaktive netværk (SFTPC og ABCA3) tager ikke højde for arveligheden af ​​neonatal respiratorisk distress-syndrom (h2~0,2-0,8) foreslået af tvillingeundersøgelser. For at udvikle et omfattende katalog over gener og gennetværk, der tegner sig for arveligheden af ​​denne komplekse sygdom, foreslår vi at teste hypotesen om, at overskydende, sjældne, funktionelt forstyrrende enkeltnukleotidpolymorfier (SNP'er) karakteriserer gener og gennetværk forbundet med øget risiko for neonatal respiratorisk distress syndrom. Specifikt vil vi ved at bruge trio hele exom eller hele genom sekventering af påvirket spædbarn (progressive, alvorlige åndedrætsbesvær hos fuldbårne eller nærgående spædbørn eller børn med uforklarlig interstitiel lungesygdom eller andre sjældne lungefænotyper)/forældretrioer identificere de novo eller recessivt nedarvet patogene varianter inklusive enkeltnukleotidvarianter, små insertioner/deletioner og kopiantal eller strukturelle varianter (>100 kb). For at forudsige patogenicitet vil vi bruge en række beregningsmæssige forudsigelsesalgoritmer (f.eks. ANNOVAR, CADD). For at bekræfte varianter i gener og genveje, der ikke tidligere er forbundet med sjældne luftvejsfænotyper hos spædbørn/barn, vil vi bruge GeneMatcher til at identificere andre berørte spædbørn med patogene varianter på samme gen-locus eller i samme genvej eller funktionel test af identificerede varianter i en række cellebaserede jor model organismemodeller. Brug af næste generations sekventeringsteknologi og state of the art statistiske metoder til at belyse den genetiske kompleksitet af neonatal respiratory distress syndrome og sjældne spædbørns lungefænotyper vil tillade udviklingen af ​​personlige diagnostiske værktøjer og forebyggende terapeutiske strategier for højrisiko spædbørn og småbørn.