小児急性リンパ芽球性白血病の治療における末梢幹細胞移植を伴うまたは伴わない併用化学療法

主な目的:

I. 非常にリスクの高い急性リンパ芽球性白血病の小児における、毒性と患者発生の観点から、強化化学療法による治療の実現可能性を判断します。

Ⅱ． HLA が一致する血縁者ドナーを有する患者における同種造血幹細胞移植による強化化学療法後の実現可能性と有効性を判断します。

III.フィラデルフィア染色体陽性患者における強化化学療法と組み合わせたメシル酸イマチニブの毒性を決定します。

IV.このレジメンで治療された患者のイベントフリー生存率を決定します。 V. 寛解導入療法後および強化療法前の微小残存病変（MDR）が、これらの患者の再発を予測できるかどうかを判断します。

Ⅵ．強化後の MDR が予後的に重要かどうかを判断します。 VII. 遺伝子発現パターンが疾患の再発またはメシル酸イマチニブへの反応を予測するかどうかを決定します。

概要: これは多施設研究です。 これは、フィラデルフィア染色体陽性 (Ph+) 患者におけるメシル酸イマチニブの用量漸増研究でもあります。 患者は、フィラデルフィア染色体 (Ph) の状態 (Ph 陽性 vs Ph 陰性または不確定)、低二倍性 (はい vs いいえ)、MLL 転座 (11q23)、および以前の寛解導入療法に対する早期反応の遅延 (はい vs いいえ) に従って層別化され、以前の導入療法に失敗しました（はい vs いいえ）。

8 ～ 12 人の Ph+ 患者のコホートは、各治療の組み合わせの最大耐量 (MTD) が決定されるまで、この研究の各治療ブロックのガイドラインに従って、メシル酸イマチニブの漸増用量を受け取ります。 MTD は、6 人の患者のうち 2 人が用量制限毒性を経験する前の用量として定義されます。 さらに 35 人の患者が MTD で治療を受けています。

統合ブロック 1: 患者は、1 ～ 5 日目にエトポシド IV を 1 時間にわたって投与され、続いてイホスファミド IV が 1.5 時間にわたって投与されます。 患者はまた、メトトレキサートを 1 日目にくも膜下腔内に投与し、フィルグラスチム (G-CSF) を 6 ～ 15 日目に皮下投与 (SC) するか、血球数が回復するまで投与します。 診断時に CNS 2/3 の患者は、8 日目と 15 日目に、メトトレキサート、ヒドロコルチゾン、およびシタラビン (ITT) を含む髄腔内トリプル療法も受けます。 コホート 3、4、および 5 の Ph+ 患者は、1 ～ 21 日目にメシル酸イマチニブを経口投与されます。 地固め療法を開始してから 4 日以内に、生検で証明された精巣性白血病の患者は、12 日間毎日放射線療法を受けます。

統合ブロック 2: 患者は高用量メトトレキサート IV を 24 時間にわたって投与され、1 日目に ITT を受け、続いて高用量シタラビン IV が 3 時間にわたって投与され、2 日目と 3 日目は 12 時間ごとに投与されます。患者はまた、ロイコボリン カルシウム IV または経口で 6 時間ごとに投与されます。 2 日目から 3 回の投与を開始し、4 ～ 13 日目または血球数が回復するまで G-CSF SC を投与します。 コホート 2、3、4、および 5 の Ph+ 患者は、地固めブロック 1 と同様にメシル酸イマチニブを経口投与されます。同種造血幹細胞移植 (HSCT) を受ける患者は、準備化学療法に進みます。 他のすべての患者は、再導入ブロック 1 に進みます。

再誘導ブロック 1: 患者は 1、8、および 15 日目にビンクリスチン IV を受け取ります。 1日目と2日目にダウノルビシンIV。 3 日目と 4 日目に 12 時間ごとに 30 分かけてシクロホスファミド IV。 4日目にペガスパルガーゼ筋肉内（IM）。 1 日目と 15 日目の ITT。 患者はまた、1～7 日目と 15～21 日目に 1 日 2 回経口デキサメタゾンを受け、5～14 日目または血球数が回復するまで G-CSF SC を受けます。 コホート 2、4、および 5 の Ph+ 患者は、地固めブロック 1 と同様にメシル酸イマチニブを投与されます。

強化ブロック 1: 患者は、1 日目と 15 日目に 24 時間にわたって高用量のメトトレキサート IV を受け取り、1 日目と 22 日目に ITT を受けます。患者はまた、ロイコボリン カルシウムを IV または経口で 6 時間ごとに 2 日目と 16 日目から 3 回投与されます。 患者は 22 ～ 24 日目にエトポシド IV を 2 時間にわたって投与され、続いてシクロホスファミド IV が 30 分にわたって投与されます。 G-CSF SC 27 ～ 36 日目または血球数が回復するまで。 43 日目と 44 日目に 12 時間ごとに、3 時間にわたる高用量シタラビン IV。 44日目にアスパラギナーゼIM。 コホート 1 および 4 の Ph+ 患者は 43 ～ 63 日目にメシル酸イマチニブを経口投与され、コホート 5 の患者は 1 ～ 56 日目にメシル酸イマチニブを経口投与されます。

再導入ブロック 2: 患者は、再導入ブロック 1 と同様に、ビンクリスチン、ダウノルビシン、シクロホスファミド、ペガスパルガーゼ、デキサメタゾン、および G-CSF を受け取ります。患者は、1 日目と 15 日目に ITT も受け取ります。 Ph+ の患者は、再導入ブロック 1 と同様にメシル酸イマチニブを投与されます。

強化ブロック 2: 患者は、強化ブロック 1 と同様に、メトトレキサート、ロイコボリン カルシウム、エトポシド、シクロホスファミド、フィルグラスチム、シタラビン、およびアスパラギナーゼを投与されます。Ph+ 患者は、強化ブロック 1 と同様にメシル酸イマチニブを投与されます。

メンテナンス 1: 患者は、地固めブロック 2 と同様に、大量のメトトレキサート IV とロイコボリン カルシウムを投与されます。患者は、1 日目と 29 日目に ITT とビンクリスチン IV も投与されます。経口デキサメタゾンを 1 日 2 回、1 日目から 5 日目および 29 日目から 33 日目に; 8、15、および 22 日目に経口メトトレキサート。 8～28日目にメルカプトプリンを経口投与。 29 ～ 33 日目にエトポシド IV を 2 時間かけて、続いてシクロホスファミド IV を 30 分かけて。および 34 ～ 43 日目の G-CSF SC。 コホート 1 ～ 4 の Ph+ 患者は 29 ～ 49 日目にメシル酸イマチニブを経口投与され、コホート 5 の患者は 1 ～ 56 日目にメシル酸イマチニブを経口投与されます。 治療は、疾患の進行または許容できない毒性がない場合、8 週間ごとに 4 コース繰り返します。

メンテナンス 2: 患者は、メンテナンス 1 と同様にビンクリスチンとデキサメタゾンを投与されます。1 日目から、患者は 1 日 1 回、週 5 日、約 2 週間頭蓋放射線療法を受けます。 患者はまた、8、15、22、29、36、43、および 50 日目に経口メトトレキサートを受け取り、11 ～ 56 日目に経口メルカプトプリンを受け取ります。 コホート 1 ～ 4 の Ph+ 患者は、1 ～ 21 日目および 29 ～ 49 日目にメシル酸イマチニブを経口投与され、コホート 5 の患者は、1 ～ 56 日目にメシル酸イマチニブを経口投与されます。

メンテナンス 3: 患者は、メンテナンス 2 と同様にビンクリスチンとデキサメタゾンを投与されます。患者は、1、8、15、22、29、36、43、および 50 日目に経口メトトレキサートも投与されます。 1〜56日目に経口メルカプトプリン。 Ph+ の患者は、維持 2 と同様にメシル酸イマチニブを投与されます。疾患の進行や許容できない毒性がない場合、治療は 8 週間ごとに 7 コース (維持 1、2、および 3 で合計 12 コース) 繰り返されます。

患者は、HLA-DR 一致、HLA-A または HLA-B 一致、または 1 抗原不一致の血縁ドナーが利用できる場合、地固めブロック 2 の後に同種 HSCT を受けることがあります。

CNS白血病の患者は、-10日目から-8日目まで、1日3回頭蓋放射線療法を受けます。 すべての患者は、-7 ～ -5 日目に 1 日 2 回放射線療法を受け、-4 日目にエトポシド IV、-3 日目と -2 日目にシクロホスファミド IV を受けます。 患者は、0 日目に同種骨髄、末梢血幹細胞、または臍帯血移植を受けます。患者は、-1 日目から 12 時間ごとに継続してシクロスポリン IV を受け取り、可能であれば経口投与に切り替え、60 日目まで投与し、その後漸減します。 患者はまた、1、3、および 6 日目にメトトレキサートを受け取ります。 移植後 16 ～ 24 週から開始して、Ph+ 患者は経口イマチニブ メシレートを 1 日 1 回 24 週間投与されます。

患者は、1 年間は 4 ～ 8 週間ごと、1 年間は 3 か月ごと、1 年間は 6 か月ごと、その後は 1 年ごとに追跡されます。 HSCT を受ける患者は、最初の 1 年間は毎週追跡されます。