Комбинированная химиотерапия с трансплантацией периферических стволовых клеток или без нее в лечении детей с острым лимфобластным лейкозом

ОСНОВНЫЕ ЦЕЛИ:

I. Определить целесообразность лечения интенсивной химиотерапией с точки зрения токсичности и числа пациентов у детей с острым лимфобластным лейкозом очень высокого риска.

II. Определить целесообразность и эффективность последующей интенсивной химиотерапии с аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с HLA-совместимыми родственными донорами.

III. Определить токсичность мезилата иматиниба в сочетании с усиленной химиотерапией у пациентов с положительной филадельфийской хромосомой.

IV. Определите бессобытийную выживаемость пациентов, получавших лечение по этому режиму. V. Определите, может ли минимальная остаточная болезнь (МЛУ) после индукционной терапии и до интенсификации терапии предсказать рецидив у этих пациентов.

VI. Определите, является ли МЛУ после интенсификации прогностически значимым. VII. Определите, предсказывают ли паттерны экспрессии генов рецидив заболевания или реакцию на мезилат иматиниба.

ОПИСАНИЕ: Это многоцентровое исследование. Это также исследование увеличения дозы мезилата иматиниба у пациентов с положительной хромосомой Филадельфии (Ph+). Пациенты стратифицированы в соответствии со статусом филадельфийской хромосомы (Ph) (Ph-положительный или Ph-отрицательный или неопределенный), гиподиплоидией (да или нет), транслокацией MLL (11q23) И медленным ранним ответом на предшествующую индукционную терапию (да или нет) и неудачная предыдущая индукционная терапия (да или нет).

Когорты из 8–12 пациентов с Ph+ получают возрастающие дозы мезилата иматиниба в соответствии с рекомендациями для каждого блока лечения в этом исследовании до тех пор, пока не будет определена максимально переносимая доза (MTD) для каждой комбинации лечения. MTD определяется как доза, предшествующая той, при которой 2 из 6 пациентов испытывают дозолимитирующую токсичность. Еще 35 пациентов лечатся в МТД.

ОБЪЕДИНИТЕЛЬНЫЙ БЛОК 1: Пациенты получают этопозид внутривенно в течение 1 часа, а затем ифосфамид внутривенно в течение 1,5 часов в дни 1-5. Пациенты также получают метотрексат интратекально в 1-й день и филграстим (Г-КСФ) подкожно (п/к) на 6-15-й день или до восстановления показателей крови. Пациенты с ЦНС 2/3 на момент постановки диагноза также получают интратекальную тройную терапию, включающую метотрексат, гидрокортизон и цитарабин (ИТТ) на 8 и 15 дни. Пациенты с Ph+ в когортах 3, 4 и 5 получают перорально мезилат иматиниба в дни 1-21. В течение 4 дней после начала консолидирующей терапии пациенты с подтвержденным биопсией тестикулярным лейкозом ежедневно проходят лучевую терапию в течение 12 дней.

ОБЪЕДИНИТЕЛЬНЫЙ БЛОК 2: пациенты получают высокие дозы метотрексата в/в в течение 24 часов и ITT в 1-й день с последующим введением высоких доз цитарабина в/в в течение 3 часов каждые 12 часов в дни 2 и 3. Пациенты также получают лейковорин кальций в/в или перорально каждые 6 часов. по 3 дозы, начиная со 2-го дня, и Г-КСФ подкожно с 4-го по 13-й день или до восстановления показателей крови. Пациенты с Ph+ в когортах 2, 3, 4 и 5 получают перорально мезилат иматиниба, как и в блоке консолидации 1. Пациенты, перенесшие аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), переходят к препаративной химиотерапии. Все остальные пациенты переходят к блоку реиндукции 1.

БЛОК РЕИНДУКЦИИ 1: пациенты получают винкристин внутривенно в дни 1, 8 и 15; даунорубицин в/в в 1 и 2 день; циклофосфамид внутривенно в течение 30 минут каждые 12 часов в дни 3 и 4; пегаспаргаза внутримышечно (в/м) на 4-й день; и ITT в дни 1 и 15. Пациенты также получают перорально дексаметазон два раза в день в дни 1-7 и 15-21 и Г-КСФ подкожно в дни 5-14 или до восстановления показателей крови. Пациенты с Ph+ в когортах 2, 4 и 5 получают мезилат иматиниба, как и в блоке консолидации 1.

БЛОК ИНТЕНСИФИКАЦИИ 1: пациенты получают высокие дозы метотрексата в/в в течение 24 часов в дни 1 и 15 и ITT в дни 1 и 22. Пациенты также получают лейковорин кальций в/в или перорально каждые 6 часов по 3 дозы, начиная со 2 и 16 дней. Пациенты получают этопозид в/в в течение 2 часов с последующим введением циклофосфамида в/в в течение 30 минут на 22-24 дни; Г-КСФ подкожно на 27-36 сутки или до восстановления показателей крови; высокие дозы цитарабина внутривенно в течение 3 часов каждые 12 часов на 43-й и 44-й дни; и аспарагиназу в/м на 44-й день. Пациенты с Ph+ в когортах 1 и 4 получают пероральный иматиниб мезилат в дни 43-63, а пациенты в когорте 5 получают пероральный иматиниб мезилат в дни 1-56.

БЛОК РЕИНДУКЦИИ 2: пациенты получают винкристин, даунорубицин, циклофосфамид, пегаспаргазу, дексаметазон и Г-КСФ, как и в блоке 1 реиндукции. Пациенты также получают ИТТ в дни 1 и 15. Пациенты с Ph+ получают мезилат иматиниба, как и в блоке реиндукции 1.

БЛОК ИНТЕНСИФИКАЦИИ 2: пациенты получают метотрексат, лейковорин кальция, этопозид, циклофосфамид, филграстим, цитарабин и аспарагиназу, как в блоке интенсификации 1. Пациенты с Ph+ получают иматиниба мезилат, как и в блоке интенсификации 1.

ПОДДЕРЖАНИЕ 1: Пациенты получают высокие дозы метотрексата внутривенно и лейковорина кальция, как и в блоке консолидации 2. Пациенты также получают ITT и винкристин внутривенно в дни 1 и 29; пероральный дексаметазон два раза в день в дни 1-5 и 29-33; пероральный метотрексат на 8, 15 и 22 дни; пероральный меркаптопурин на 8-28 дни; этопозид в/в в течение 2 часов с последующим введением циклофосфамида в/в в течение 30 минут в дни 29-33; и G-CSF подкожно на 34-43 дни. Пациенты с Ph+ в когортах 1–4 получают пероральный иматиниб мезилат в дни 29–49, а пациенты в когорте 5 получают пероральный иматиниб мезилат в дни 1–56. Лечение повторяют каждые 8 ​​недель в течение 4 курсов при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

ПОДДЕРЖКА 2: Пациенты получают винкристин и дексаметазон, как и при поддерживающей терапии 1. Начиная с 1-го дня, пациенты проходят краниальную лучевую терапию один раз в день, 5 дней в неделю, в течение примерно 2 недель. Пациенты также получают пероральный метотрексат на 8, 15, 22, 29, 36, 43 и 50 дни и пероральный меркаптопурин на 11-56 дни. Пациенты с Ph+ в когортах 1–4 получают пероральный иматиниб мезилат в дни 1–21 и 29–49, а пациенты в когорте 5 получают пероральный иматиниб мезилат в дни 1–56.

ПОДДЕРЖКА 3: Пациенты получают винкристин и дексаметазон, как и в поддерживающей терапии 2. Пациенты также получают пероральный метотрексат в дни 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43 и 50; и пероральный меркаптопурин в дни 1-56. Пациенты с Ph+ получают иматиниба мезилат, как и при поддерживающей терапии 2. Лечение повторяют каждые 8 ​​недель в течение 7 курсов (всего 12 курсов при поддерживающей терапии 1, 2 и 3) при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Пациенты могут пройти аллогенную ТГСК после блока консолидации 2, если есть доступный HLA-DR-совместимый или HLA-A или -B-совместимый или 1 антигенный несовместимый родственный донор.

Пациентам с лейкозом ЦНС проводят краниальную лучевую терапию 3 раза в день в дни с -10 по -8. Все пациенты проходят лучевую терапию два раза в день в дни с -7 по -5 и получают этопозид в/в в день -4 и циклофосфамид в/в в дни -3 и -2. Пациентам проводят аллогенную трансплантацию костного мозга, стволовых клеток периферической крови или пуповинной крови в 0-й день. Пациенты получают циклоспорин внутривенно, начиная с -1-го дня и продолжая каждые 12 часов, переходя на пероральный прием, когда это возможно, до 60-го дня и затем постепенно снижая дозу. Пациенты также получают метотрексат в дни 1, 3 и 6. Начиная с 16-24 недель после трансплантации пациенты с Ph+ получают перорально мезилат иматиниба один раз в день в течение 24 недель.

Пациенты наблюдаются каждые 4-8 недель в течение 1 года, каждые 3 месяца в течение 1 года, каждые 6 месяцев в течение 1 года, а затем ежегодно. Пациентов, перенесших ТГСК, наблюдают еженедельно в течение первого года.