Combinatiechemotherapie met of zonder perifere stamceltransplantatie bij de behandeling van kinderen met acute lymfoblastische leukemie

PRIMAIRE DOELEN:

I. Bepaal de haalbaarheid van behandeling met geïntensiveerde chemotherapie, in termen van toxiciteit en patiëntopbouw, bij kinderen met acute lymfatische leukemie met een zeer hoog risico.

II. Bepaal de haalbaarheid en werkzaamheid van het volgen van geïntensiveerde chemotherapie met allogene hematopoëtische stamceltransplantatie bij patiënten met HLA-gematchte verwante donoren.

III. Bepaal de toxiciteit van imatinibmesylaat in combinatie met geïntensiveerde chemotherapie bij Philadelphia-chromosoompositieve patiënten.

IV. Bepaal de gebeurtenisvrije overleving van patiënten die met dit regime zijn behandeld. V. Bepaal of minimale residuele ziekte (MDR) na inductietherapie en voorafgaand aan intensiveringstherapie terugval bij deze patiënten kan voorspellen.

VI. Bepaal of MDR na intensivering prognostisch significant is. VII. Bepaal of genexpressiepatronen herhaling van de ziekte of respons op imatinibmesylaat voorspellen.

OVERZICHT: Dit is een multicenter studie. Dit is ook een dosis-escalatieonderzoek van imatinibmesylaat bij Philadelphia-chromosoom-positieve (Ph+) patiënten. Patiënten zijn gestratificeerd volgens Philadelphia chromosoom (Ph) status (Ph-positief vs. Ph-negatief of onbepaald), hypodiploïdie (ja vs. nee), MLL-translocatie (11q23) EN langzame vroege respons op eerdere inductietherapie (ja vs. nee), en mislukte eerdere inductietherapie (ja versus nee).

Cohorten van 8-12 Ph+-patiënten krijgen stijgende doses imatinibmesylaat, volgens de richtlijnen voor elk behandelingsblok van deze studie, totdat de maximaal getolereerde dosis (MTD) voor elke behandelingscombinatie is bepaald. De MTD wordt gedefinieerd als de dosis voorafgaand aan die waarbij 2 van de 6 patiënten dosisbeperkende toxiciteit ervaren. Op het MTD worden nog eens 35 patiënten behandeld.

CONSOLIDATIEBLOK 1: Patiënten krijgen etoposide IV gedurende 1 uur gevolgd door ifosfamide IV gedurende 1,5 uur op dagen 1-5. Patiënten krijgen ook intrathecaal methotrexaat op dag 1 en filgrastim (G-CSF) subcutaan (SC) op dag 6-15 of totdat het aantal bloedcellen zich herstelt. Patiënten met CZS 2/3 bij diagnose krijgen ook intrathecale drievoudige therapie bestaande uit methotrexaat, hydrocortison en cytarabine (ITT) op dag 8 en 15. Ph+-patiënten in cohorten 3, 4 en 5 krijgen oraal imatinibmesylaat op dag 1-21. Binnen 4 dagen na het starten van de consolidatietherapie ondergaan patiënten met biopsie-bewezen testiculaire leukemie dagelijks radiotherapie gedurende 12 dagen.

CONSOLIDATIEBLOK 2: Patiënten krijgen een hoge dosis methotrexaat IV gedurende 24 uur en ITT op dag 1 gevolgd door een hoge dosis cytarabine IV gedurende 3 uur, elke 12 uur op dag 2 en 3. Patiënten krijgen ook leucovorine calcium IV of oraal om de 6 uur voor 3 doses beginnend op dag 2, en G-CSF SC op dagen 4-13 of totdat het bloedbeeld zich herstelt. Ph+-patiënten in cohorten 2, 3, 4 en 5 krijgen oraal imatinibmesylaat zoals in consolidatieblok 1. Patiënten die een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) ondergaan, gaan door met voorbereidende chemotherapie. Alle andere patiënten gaan door naar herinductieblok 1.

REINDUCTIEBLOK 1: Patiënten krijgen vincristine IV op dag 1, 8 en 15; daunorubicine IV op dag 1 en 2; cyclofosfamide IV gedurende 30 minuten, elke 12 uur op dag 3 en 4; pegaspargase intramusculair (IM) op dag 4; en ITT op dag 1 en 15. Patiënten krijgen ook oraal dexamethason tweemaal daags op dag 1-7 en 15-21 en G-CSF SC op dag 5-14 of totdat het bloedbeeld zich herstelt. Ph+-patiënten in cohorten 2, 4 en 5 krijgen imatinibmesylaat zoals in consolidatieblok 1.

INTENSIFICATIEBLOK 1: Patiënten krijgen een hoge dosis methotrexaat IV gedurende 24 uur op dag 1 en 15 en ITT op dag 1 en 22. Patiënten krijgen ook leucovorinecalcium IV of oraal om de 6 uur voor 3 doses beginnend op dag 2 en 16. Patiënten krijgen etoposide IV gedurende 2 uur gevolgd door cyclofosfamide IV gedurende 30 minuten op dag 22-24; G-CSF SC op dag 27-36 of totdat de bloedtellingen herstellen; hoge dosis cytarabine IV gedurende 3 uur, elke 12 uur op dag 43 en 44; en asparaginase IM op dag 44. Ph+-patiënten in cohort 1 en 4 krijgen oraal imatinibmesylaat op dag 43-63, en patiënten in cohort 5 krijgen oraal imatinibmesylaat op dag 1-56.

REINDUCTIEBLOK 2: Patiënten krijgen vincristine, daunorubicine, cyclofosfamide, pegaspargase, dexamethason en G-CSF zoals in herinductieblok 1. Patiënten krijgen ook ITT op dag 1 en 15. Ph+-patiënten krijgen imatinibmesylaat zoals in reïnductieblok 1.

INTENSIFICATIEBLOK 2: Patiënten krijgen methotrexaat, leucovorinecalcium, etoposide, cyclofosfamide, filgrastim, cytarabine en asparaginase zoals in intensiveringsblok 1. Ph+-patiënten krijgen imatinibmesylaat zoals in intensiveringsblok 1.

ONDERHOUD 1: Patiënten krijgen een hoge dosis methotrexaat IV en leucovorinecalcium zoals in consolidatieblok 2. Patiënten krijgen ook ITT en vincristine IV op dag 1 en 29; tweemaal daags oraal dexamethason op dag 1-5 en 29-33; oraal methotrexaat op dag 8, 15 en 22; oraal mercaptopurine op dag 8-28; etoposide IV gedurende 2 uur gevolgd door cyclofosfamide IV gedurende 30 minuten op dagen 29-33; en G-CSF SC op dagen 34-43. Ph+-patiënten in cohort 1-4 krijgen oraal imatinibmesylaat op dag 29-49 en patiënten in cohort 5 krijgen oraal imatinibmesylaat op dag 1-56. De behandeling wordt elke 8 weken gedurende 4 kuren herhaald bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

ONDERHOUD 2: Patiënten krijgen vincristine en dexamethason zoals in onderhoudsbehandeling 1. Vanaf dag 1 ondergaan patiënten craniale radiotherapie eenmaal daags, 5 dagen per week, gedurende ongeveer 2 weken. Patiënten krijgen ook oraal methotrexaat op dag 8, 15, 22, 29, 36, 43 en 50 en oraal mercaptopurine op dag 11-56. Ph+-patiënten in cohort 1-4 krijgen oraal imatinibmesylaat op dag 1-21 en 29-49, en patiënten in cohort 5 krijgen oraal imatinibmesylaat op dag 1-56.

ONDERHOUD 3: Patiënten krijgen vincristine en dexamethason zoals in onderhoudsbehandeling 2. Patiënten krijgen ook oraal methotrexaat op dag 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43 en 50; en oraal mercaptopurine op dag 1-56. Ph+-patiënten krijgen imatinibmesylaat zoals in onderhoudsbehandeling 2. De behandeling wordt elke 8 weken herhaald gedurende 7 kuren (12 kuren in totaal in onderhoudsbehandeling 1, 2 en 3) bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Patiënten kunnen allogene HSCT ondergaan na consolidatieblok 2 als er een beschikbare HLA-DR-matched of HLA-A- of -B-matched of 1 antigeen-mismatchte relatieve donor is.

Patiënten met CZS-leukemie ondergaan 3 maal daags craniale radiotherapie op dag -10 tot -8. Alle patiënten ondergaan tweemaal daags radiotherapie op dag -7 tot -5 en krijgen etoposide IV op dag -4 en cyclofosfamide IV op dag -3 en -2. Patiënten ondergaan een allogene beenmerg-, perifere bloedstamcel- of navelstrengbloedtransplantatie op dag 0. Patiënten krijgen cyclosporine IV te beginnen op dag -1 en gaan om de 12 uur door, indien mogelijk overschakelend op orale toediening, tot dag 60 en daarna afbouwend. Patiënten krijgen ook methotrexaat op dag 1, 3 en 6. Vanaf 16-24 weken na transplantatie krijgen Ph+-patiënten gedurende 24 weken eenmaal daags oraal imatinibmesylaat.

Patiënten worden elke 4-8 weken gevolgd gedurende 1 jaar, elke 3 maanden gedurende 1 jaar, elke 6 maanden gedurende 1 jaar en daarna jaarlijks. Patiënten die HSCT ondergaan, worden het eerste jaar wekelijks gevolgd.