Yhdistelmäkemoterapia perifeerisen kantasolusiirron kanssa tai ilman sitä hoidettaessa lapsia, joilla on akuutti lymfoblastinen leukemia

ENSISIJAISET TAVOITTEET:

I. Selvitä tehostetulla kemoterapialla tapahtuvan hoidon toteutettavuus toksisuuden ja potilaskertymän suhteen lapsille, joilla on erittäin korkean riskin akuutti lymfoblastinen leukemia.

II. Selvitä tehostetun kemoterapian ja allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron jälkeen toteutettavuus ja teho potilailla, joilla on HLA-yhteensopivia luovuttajia.

III. Määritä imatinibimesylaatin myrkyllisyys yhdessä tehostetun kemoterapian kanssa Philadelphia-kromosomipositiivisilla potilailla.

IV. Määritä tällä hoito-ohjelmalla hoidettujen potilaiden tapahtumaton eloonjääminen. V. Selvitä, voiko minimaalinen jäännöstauti (MDR) induktiohoidon jälkeen ja ennen tehostushoitoa ennustaa uusiutumisen näillä potilailla.

VI. Määritä, onko MDR tehostamisen jälkeen prognostisesti merkittävää. VII. Selvitä, ennustavatko geeniekspressiomallit taudin uusiutumista tai vastetta imatinibimesylaatille.

OUTLINE: Tämä on monikeskustutkimus. Tämä on myös imatinibimesylaatin annosten eskalaatiotutkimus Philadelphian kromosomipositiivisilla (Ph+) potilailla. Potilaat jaetaan Philadelphia-kromosomin (Ph) tilan (Ph-positiivinen vs. Ph-negatiivinen tai epämääräinen), hypodiploidia (kyllä ​​vs ei), MLL-translokaatio (11q23) JA hitaan varhaisen vasteen mukaan aiempaan induktiohoitoon (kyllä ​​vs ei) ja aiempi induktiohoito epäonnistui (kyllä ​​vs. ei).

8–12 Ph+-potilaan kohortit saavat kasvavia annoksia imatinibimesylaattia tämän tutkimuksen kunkin hoitolohkon ohjeiden mukaisesti, kunnes kunkin hoitoyhdistelmän suurin siedetty annos (MTD) on määritetty. MTD määritellään annokseksi, joka edeltää sitä, että kahdella 6 potilaasta ilmenee annosta rajoittavaa toksisuutta. MTD:ssä hoidetaan lisäksi 35 potilasta.

KONSOLIDaatiolohko 1: Potilaat saavat etoposidi IV 1 tunnin ajan ja sen jälkeen ifosfamidi IV 1,5 tunnin ajan päivinä 1-5. Potilaat saavat myös metotreksaattia intratekaalisesti päivänä 1 ja filgrastiimia (G-CSF) ihonalaisesti (SC) päivinä 6-15 tai kunnes veriarvot palautuvat. Potilaat, joilla on keskushermosto 2/3 diagnoosin yhteydessä, saavat myös intratekaalista kolmoishoitoa, joka sisältää metotreksaattia, hydrokortisonia ja sytarabiinia (ITT) päivinä 8 ja 15. Ph+-potilaat kohortteissa 3, 4 ja 5 saavat suun kautta imatinibimesylaattia päivinä 1-21. Neljän päivän sisällä konsolidointihoidon aloittamisesta potilaille, joilla on biopsialla todistettu kivesleukemia, suoritetaan sädehoitoa päivittäin 12 päivän ajan.

KONSOLIDaatiolohko 2: Potilaat saavat suuren annoksen metotreksaattia IV 24 tunnin ajan ja ITT:tä päivänä 1, jota seuraa suuriannoksinen sytarabiini IV 3 tunnin ajan, 12 tunnin välein päivinä 2 ja 3. Potilaat saavat myös leukovoriinikalsiumia IV tai suun kautta 6 tunnin välein 3 annosta alkaen päivästä 2 ja G-CSF SC päivinä 4-13 tai kunnes veriarvot palautuvat. Ph+-potilaat kohortteissa 2, 3, 4 ja 5 saavat oraalista imatinibimesylaattia kuten konsolidointilohkossa 1. Potilaat, joille tehdään allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto (HSCT), jatkavat preparatiivista kemoterapiaa. Kaikki muut potilaat jatkavat reinduktiolohkoon 1.

REINDUKTIOLOHKO 1: Potilaat saavat vinkristiini IV päivinä 1, 8 ja 15; daunorubisiini IV päivinä 1 ja 2; syklofosfamidi IV 30 minuutin ajan, 12 tunnin välein päivinä 3 ja 4; pegaspargaasi intramuskulaarisesti (IM) päivänä 4; ja ITT päivinä 1 ja 15. Potilaat saavat myös suun kautta deksametasonia kahdesti päivässä päivinä 1-7 ja 15-21 ja G-CSF SC:tä päivinä 5-14 tai kunnes veriarvot palautuvat. Ph+-potilaat kohortteissa 2, 4 ja 5 saavat imatinibimesylaattia kuten konsolidointilohkossa 1.

TEHVISTYSALKO 1: Potilaat saavat suuriannoksilla metotreksaatti IV 24 tunnin ajan päivinä 1 ja 15 ja ITT päivinä 1 ja 22. Potilaat saavat myös leukovoriinikalsiumia IV tai suun kautta 6 tunnin välein 3 annosta alkaen päivistä 2 ja 16. Potilaat saavat etoposidi IV:tä 2 tunnin ajan, minkä jälkeen syklofosfamidi IV:tä 30 minuutin ajan päivinä 22-24; G-CSF SC päivinä 27-36 tai kunnes veriarvot palautuvat; suuriannoksinen sytarabiini IV 3 tunnin ajan, 12 tunnin välein päivinä 43 ja 44; ja asparaginaasi IM päivänä 44. Ph+-potilaat kohortteissa 1 ja 4 saavat suun kautta imatinibimesylaattia päivinä 43-63 ja kohortin 5 potilaat saavat suun kautta imatinibimesylaattia päivinä 1-56.

UUDELLEENINDUKSIOLOHKO 2: Potilaat saavat vinkristiiniä, daunorubisiinia, syklofosfamidia, pegaspargaasia, deksametasonia ja G-CSF:ää, kuten reinduktiolohkossa 1. Potilaat saavat myös ITT:tä päivinä 1 ja 15. Ph+-potilaat saavat imatinibimesylaattia kuten reinduktiolohkossa 1.

TEHVISTYSLOHKO 2: Potilaat saavat metotreksaattia, leukovoriinikalsiumia, etoposidia, syklofosfamidia, filgrastiimia, sytarabiinia ja asparaginaasia kuten tehostuslohkossa 1. Ph+-potilaat saavat imatinibimesylaattia kuten tehostuslohkossa 1.

YLLÄPITO 1: Potilaat saavat suuria annoksia metotreksaatti IV ja leukovoriinikalsiumia kuten konsolidointilohkossa 2. Potilaat saavat myös ITT:tä ja vinkristiini IV päivinä 1 ja 29; suun kautta otettava deksametasoni kahdesti päivässä päivinä 1-5 ja 29-33; oraalinen metotreksaatti päivinä 8, 15 ja 22; oraalinen merkaptopuriini päivinä 8-28; etoposidi IV 2 tunnin ajan ja sen jälkeen syklofosfamidi IV 30 minuutin ajan päivinä 29-33; ja G-CSF SC päivinä 34-43. Ph+-potilaat kohortteissa 1-4 saavat suun kautta imatinibimesylaattia päivinä 29-49 ja potilaat kohortissa 5 saavat suun kautta imatinibimesylaattia päivinä 1-56. Hoito toistetaan 8 viikon välein 4 hoitojakson ajan ilman taudin etenemistä tai ei-hyväksyttävää toksisuutta.

HUOLTO 2: Potilaat saavat vinkristiiniä ja deksametasonia kuten ylläpitohoidossa 1. Päivästä 1 alkaen potilaat saavat kallon sädehoitoa kerran päivässä, 5 päivänä viikossa, noin 2 viikon ajan. Potilaat saavat myös oraalista metotreksaattia päivinä 8, 15, 22, 29, 36, 43 ja 50 ja oraalista merkaptopuriinia päivinä 11-56. Ph+-potilaat kohortteissa 1-4 saavat suun kautta imatinibimesylaattia päivinä 1-21 ja 29-49 ja kohortin 5 potilaat saavat oraalista imatinibimesylaattia päivinä 1-56.

HUOLTO 3: Potilaat saavat vinkristiiniä ja deksametasonia kuten ylläpitohoidossa 2. Potilaat saavat myös oraalista metotreksaattia päivinä 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43 ja 50; ja oraalinen merkaptopuriini päivinä 1-56. Ph+-potilaat saavat imatinibimesylaattia kuten ylläpitohoidossa 2. Hoito toistetaan 8 viikon välein 7 hoitojakson ajan (yhteensä 12 hoitokurssia ylläpitojaksoissa 1, 2 ja 3), jos sairauden etenemistä tai ei-hyväksyttävää toksisuutta ei esiinny.

Potilaat voivat tehdä allogeenisen HSCT:n konsolidointilohkon 2 jälkeen, jos käytettävissä on HLA-DR-yhteensopiva tai HLA-A- tai -B-yhteensopiva tai 1 epäsopiva suhteellinen luovuttaja.

Keskushermoston leukemiapotilaat saavat kallon sädehoitoa 3 kertaa päivässä päivinä -10 - -8. Kaikki potilaat saavat sädehoitoa kahdesti päivässä päivinä -7 - -5 ja saavat etoposidi IV:ää päivänä -4 ja syklofosfamidia IV päivinä -3 ja -2. Potilaat saavat allogeenisen luuytimen, perifeerisen veren kantasolun tai napanuoran verensiirron päivänä 0. Potilaat saavat syklosporiini IV päivästä -1 alkaen ja jatkuvat 12 tunnin välein, siirtyen suun kautta tapahtuvaan antoon mahdollisuuksien mukaan päivään 60 asti ja sen jälkeen kapenevan. Potilaat saavat myös metotreksaattia päivinä 1, 3 ja 6. Ph+-potilaat saavat suun kautta imatinibimesylaattia kerran päivässä 24 viikon ajan 16–24 viikon kuluttua siirrosta.

Potilaita seurataan 4-8 viikon välein 1 vuoden ajan, 3 kuukauden välein 1 vuoden ajan, 6 kuukauden välein 1 vuoden ajan ja sen jälkeen vuosittain. Potilaita, joille tehdään HSCT, seurataan viikoittain ensimmäisen vuoden ajan.