Quimioterapia combinada con o sin trasplante de células madre periféricas en el tratamiento de niños con leucemia linfoblástica aguda

OBJETIVOS PRINCIPALES:

I. Determinar la viabilidad del tratamiento con quimioterapia intensificada, en términos de toxicidad y acumulación de pacientes, en niños con leucemia linfoblástica aguda de muy alto riesgo.

II. Determinar la viabilidad y la eficacia de seguir la quimioterapia intensificada con trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas en pacientes con donantes relacionados HLA compatibles.

tercero Determinar la toxicidad del mesilato de imatinib en combinación con quimioterapia intensificada en pacientes con cromosoma Filadelfia positivo.

IV. Determinar la supervivencia libre de eventos de los pacientes tratados con este régimen. V. Determinar si la enfermedad residual mínima (MDR) después de la terapia de inducción y antes de la terapia de intensificación puede predecir la recaída en estos pacientes.

VI. Determinar si la MDR después de la intensificación es significativa desde el punto de vista pronóstico. VIII. Determine si los patrones de expresión génica predicen la recurrencia de la enfermedad o la respuesta al mesilato de imatinib.

ESQUEMA: Este es un estudio multicéntrico. Este es también un estudio de escalada de dosis de mesilato de imatinib en pacientes con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+). Los pacientes se estratifican según el estado del cromosoma Filadelfia (Ph) (Ph positivo frente a Ph negativo o indeterminado), hipodiploidía (sí frente a no), translocación MLL (11q23) Y respuesta temprana lenta a la terapia de inducción previa (sí frente a no) y Fracaso de la terapia de inducción previa (sí frente a no).

Cohortes de 8-12 pacientes Ph+ reciben dosis crecientes de mesilato de imatinib, de acuerdo con las pautas para cada bloque de tratamiento de este estudio, hasta que se determina la dosis máxima tolerada (DMT) para cada combinación de tratamiento. La MTD se define como la dosis anterior a la que 2 de 6 pacientes experimentan toxicidad limitante de la dosis. Otros 35 pacientes son tratados en el MTD.

BLOQUE DE CONSOLIDACIÓN 1: Los pacientes reciben etopósido IV durante 1 hora seguido de ifosfamida IV durante 1,5 horas en los días 1-5. Los pacientes también reciben metotrexato por vía intratecal el día 1 y filgrastim (G-CSF) por vía subcutánea (SC) los días 6 a 15 o hasta que se recuperan los recuentos sanguíneos. Los pacientes con SNC 2/3 en el momento del diagnóstico también reciben terapia triple intratecal que comprende metotrexato, hidrocortisona y citarabina (ITT) los días 8 y 15. Los pacientes Ph+ en las cohortes 3, 4 y 5 reciben mesilato de imatinib oral los días 1 a 21. Dentro de los 4 días posteriores al inicio de la terapia de consolidación, los pacientes con leucemia testicular comprobada por biopsia se someten a radioterapia diariamente durante 12 días.

BLOQUE DE CONSOLIDACIÓN 2: Los pacientes reciben dosis altas de metotrexato IV durante 24 horas e ITT el día 1, seguido de dosis altas de citarabina IV durante 3 horas, cada 12 horas los días 2 y 3. Los pacientes también reciben leucovorina cálcica IV u oral cada 6 horas por 3 dosis a partir del día 2, y G-CSF SC en los días 4-13 o hasta que se recupere el conteo sanguíneo. Los pacientes Ph+ en las cohortes 2, 3, 4 y 5 reciben mesilato de imatinib oral como en el bloque de consolidación 1. Los pacientes que se someten a un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TPH) proceden a la quimioterapia preparatoria. Todos los demás pacientes proceden al bloque de reinducción 1.

BLOQUE DE REINDUCCIÓN 1: Los pacientes reciben vincristina IV los días 1, 8 y 15; daunorrubicina IV los días 1 y 2; ciclofosfamida IV durante 30 minutos, cada 12 horas los días 3 y 4; pegaspargasa por vía intramuscular (IM) el día 4; e ITT los días 1 y 15. Los pacientes también reciben dexametasona oral dos veces al día los días 1 a 7 y 15 a 21 y G-CSF SC los días 5 a 14 o hasta que se recuperan los recuentos sanguíneos. Los pacientes Ph+ en las cohortes 2, 4 y 5 reciben mesilato de imatinib como en el bloque de consolidación 1.

BLOQUE DE INTENSIFICACIÓN 1: Los pacientes reciben dosis altas de metotrexato IV durante 24 horas los días 1 y 15 e ITT los días 1 y 22. Los pacientes también reciben leucovorina cálcica IV u oral cada 6 horas en 3 dosis a partir de los días 2 y 16. Los pacientes reciben etopósido IV durante 2 horas seguido de ciclofosfamida IV durante 30 minutos los días 22 a 24; G-CSF SC en los días 27 a 36 o hasta que se recuperen los recuentos sanguíneos; citarabina en dosis altas IV durante 3 horas, cada 12 horas los días 43 y 44; y asparaginasa IM el día 44. Los pacientes Ph+ de las cohortes 1 y 4 reciben mesilato de imatinib oral los días 43 a 63, y los pacientes de la cohorte 5 reciben mesilato de imatinib oral los días 1 a 56.

BLOQUE DE REINDUCCIÓN 2: Los pacientes reciben vincristina, daunorrubicina, ciclofosfamida, pegaspargasa, dexametasona y G-CSF como en el bloque de reinducción 1. Los pacientes también reciben ITT los días 1 y 15. Los pacientes Ph+ reciben mesilato de imatinib como en el bloque de reinducción 1.

BLOQUE DE INTENSIFICACIÓN 2: Los pacientes reciben metotrexato, leucovorina cálcica, etopósido, ciclofosfamida, filgrastim, citarabina y asparaginasa como en el bloque de intensificación 1. Los pacientes Ph+ reciben mesilato de imatinib como en el bloque de intensificación 1.

MANTENIMIENTO 1: Los pacientes reciben dosis altas de metotrexato IV y leucovorina cálcica como en el bloque de consolidación 2. Los pacientes también reciben ITT y vincristina IV los días 1 y 29; dexametasona oral dos veces al día en los días 1-5 y 29-33; metotrexato oral los días 8, 15 y 22; mercaptopurina oral los días 8-28; etopósido IV durante 2 horas seguido de ciclofosfamida IV durante 30 minutos los días 29-33; y G-CSF SC los días 34-43. Los pacientes Ph+ en las cohortes 1-4 reciben mesilato de imatinib oral los días 29-49 y los pacientes de la cohorte 5 reciben mesilato de imatinib oral los días 1-56. El tratamiento se repite cada 8 semanas durante 4 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

MANTENIMIENTO 2: Los pacientes reciben vincristina y dexametasona como en el mantenimiento 1. A partir del día 1, los pacientes reciben radioterapia craneal una vez al día, 5 días a la semana, durante aproximadamente 2 semanas. Los pacientes también reciben metotrexato oral los días 8, 15, 22, 29, 36, 43 y 50 y mercaptopurina oral los días 11 a 56. Los pacientes Ph+ en las cohortes 1-4 reciben mesilato de imatinib oral los días 1-21 y 29-49, y los pacientes de la cohorte 5 reciben mesilato de imatinib oral los días 1-56.

MANTENIMIENTO 3: Los pacientes reciben vincristina y dexametasona como en el mantenimiento 2. Los pacientes también reciben metotrexato oral los días 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43 y 50; y mercaptopurina oral los días 1-56. Los pacientes Ph+ reciben mesilato de imatinib como en el mantenimiento 2. El tratamiento se repite cada 8 semanas durante 7 ciclos (12 ciclos en total en el mantenimiento 1, 2 y 3) en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Los pacientes pueden someterse a un HSCT alogénico después del bloque de consolidación 2 si hay un donante familiar con HLA-DR compatible o HLA-A o -B compatible o con 1 antígeno no compatible.

Los pacientes con leucemia del SNC se someten a radioterapia craneal 3 veces al día en los días -10 a -8. Todos los pacientes reciben radioterapia dos veces al día los días -7 a -5 y reciben etopósido IV el día -4 y ciclofosfamida IV los días -3 y -2. Los pacientes se someten a un trasplante alogénico de médula ósea, células madre de sangre periférica o sangre de cordón umbilical el día 0. Los pacientes reciben ciclosporina IV a partir del día -1 y continúan cada 12 horas, cambiando a administración oral cuando sea posible, hasta el día 60 y disminuyendo a partir de entonces. Los pacientes también reciben metotrexato los días 1, 3 y 6. A partir de las 16-24 semanas posteriores al trasplante, los pacientes Ph+ reciben mesilato de imatinib por vía oral una vez al día durante 24 semanas.

Los pacientes son seguidos cada 4 a 8 semanas durante 1 año, cada 3 meses durante 1 año, cada 6 meses durante 1 año y luego anualmente. Los pacientes sometidos a HSCT son seguidos semanalmente durante el primer año.