Kombinasjonskjemoterapi med eller uten perifer stamcelletransplantasjon ved behandling av barn med akutt lymfatisk leukemi

PRIMÆRE MÅL:

I. Bestem gjennomførbarheten av behandling med intensivert kjemoterapi, med tanke på toksisitet og pasientakkumulering, hos barn med svært høyrisiko akutt lymfatisk leukemi.

II. Bestem gjennomførbarheten og effekten av å følge intensivert kjemoterapi med allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon hos pasienter med HLA-matchede beslektede givere.

III. Bestem toksisiteten til imatinibmesylat i kombinasjon med intensivert kjemoterapi hos Philadelphia-kromosompositive pasienter.

IV. Bestem den hendelsesfrie overlevelsen til pasienter behandlet med dette regimet. V. Bestem om minimal restsykdom (MDR) etter induksjonsterapi og før intensiveringsterapi kan forutsi tilbakefall hos disse pasientene.

VI. Bestem om MDR etter intensivering er prognostisk signifikant. VII. Bestem om genuttrykksmønstre forutsier tilbakefall av sykdom eller respons på imatinibmesylat.

OVERSIKT: Dette er en multisenterstudie. Dette er også en dose-eskaleringsstudie av imatinibmesylat hos Philadelphia kromosompositive (Ph+) pasienter. Pasientene er stratifisert etter Philadelphia-kromosom (Ph) status (Ph-positiv vs Ph-negativ eller ubestemt), hypodiploidi (ja vs nei), MLL-translokasjon (11q23) OG langsom tidlig respons på tidligere induksjonsterapi (ja vs nei), og mislykket tidligere induksjonsterapi (ja mot nei).

Kohorter på 8-12 Ph+ pasienter mottar økende doser av imatinibmesylat, i henhold til retningslinjene for hver behandlingsblokk i denne studien, inntil maksimal tolerert dose (MTD) for hver behandlingskombinasjon er bestemt. MTD er definert som dosen før den der 2 av 6 pasienter opplever dosebegrensende toksisitet. Ytterligere 35 pasienter behandles ved MTD.

KONSOLIDASJONSBLOKK 1: Pasienter får etoposid IV over 1 time etterfulgt av ifosfamid IV over 1,5 time på dag 1-5. Pasienter får også metotreksat intratekalt på dag 1 og filgrastim (G-CSF) subkutant (SC) på dag 6-15 eller inntil blodtellingen gjenoppretter seg. Pasienter med CNS 2/3 ved diagnose får også intratekal trippelbehandling bestående av metotreksat, hydrokortison og cytarabin (ITT) på dag 8 og 15. Ph+-pasienter i kohorter 3, 4 og 5 får oralt imatinibmesylat på dag 1-21. Innen 4 dager etter oppstart av konsolideringsterapi, gjennomgår pasienter med biopsi-påvist testikkelleukemi strålebehandling daglig i 12 dager.

KONSOLIDASJONSBLOKK 2: Pasienter får høydose metotreksat IV over 24 timer og ITT på dag 1 etterfulgt av høydose cytarabin IV over 3 timer, hver 12. time på dag 2 og 3. Pasienter får også leukovorin kalsium IV eller oralt hver 6. time for 3 doser som begynner på dag 2, og G-CSF SC på dag 4-13 eller inntil blodtellingen gjenoppretter seg. Ph+-pasienter i kohorter 2, 3, 4 og 5 får oralt imatinibmesylat som i konsolideringsblokk 1. Pasienter som gjennomgår allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT) går videre til preparativ kjemoterapi. Alle andre pasienter fortsetter til reinduksjonsblokk 1.

REINDUKSJONSBLOKK 1: Pasienter får vinkristin IV på dag 1, 8 og 15; daunorubicin IV på dag 1 og 2; cyklofosfamid IV over 30 minutter, hver 12. time på dag 3 og 4; pegaspargase intramuskulært (IM) på dag 4; og ITT på dag 1 og 15. Pasienter får også oral deksametason to ganger daglig på dag 1-7 og 15-21 og G-CSF SC på dag 5-14 eller inntil blodtellingen gjenoppretter seg. Ph+-pasienter i kohorter 2, 4 og 5 får imatinibmesylat som i konsolideringsblokk 1.

INTENSIFIKASJONSBLOKK 1: Pasienter får høydose metotreksat IV over 24 timer på dag 1 og 15 og ITT på dag 1 og 22. Pasienter får også leukovorin kalsium IV eller oralt hver 6. time i 3 doser som begynner på dag 2 og 16. Pasienter får etoposid IV over 2 timer etterfulgt av cyklofosfamid IV over 30 minutter på dag 22-24; G-CSF SC på dagene 27-36 eller til blodtellingen gjenoppretter seg; høydose cytarabin IV over 3 timer, hver 12. time på dag 43 og 44; og asparaginase IM på dag 44. Ph+-pasienter i kohort 1 og 4 får oralt imatinibmesylat på dag 43-63, og pasienter i kohort 5 får oralt imatinibmesylat på dag 1-56.

REINDUKSJONSBLOKK 2: Pasienter får vinkristin, daunorubicin, cyklofosfamid, pegaspargase, deksametason og G-CSF som i reinduksjonsblokk 1. Pasienter får også ITT på dag 1 og 15. Ph+-pasienter får imatinibmesylat som i reinduksjonsblokk 1.

INTENSIFIKASJONSBLOKK 2: Pasienter får metotreksat, leukovorinksium, etoposid, cyklofosfamid, filgrastim, cytarabin og asparaginase som i intensiveringsblokk 1. Ph+-pasienter får imatinibmesylat som i intensiveringsblokk 1.

VEDLIKEHOLD 1: Pasienter får høydose metotreksat IV og leukovorin kalsium som i konsolideringsblokk 2. Pasienter får også ITT og vinkristin IV på dag 1 og 29; oral deksametason to ganger daglig på dag 1-5 og 29-33; oral metotreksat på dag 8, 15 og 22; oral merkaptopurin på dag 8-28; etoposid IV over 2 timer etterfulgt av cyklofosfamid IV over 30 minutter på dagene 29-33; og G-CSF SC på dagene 34-43. Ph+-pasienter i kohorter 1-4 får oralt imatinibmesylat på dag 29-49 og pasienter i kohort 5 får oralt imatinibmesylat på dag 1-56. Behandlingen gjentas hver 8. uke i 4 kurer i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet.

VEDLIKEHOLD 2: Pasienter får vinkristin og deksametason som ved vedlikehold 1. Fra dag 1 gjennomgår pasienter kranial strålebehandling én gang daglig, 5 dager i uken, i ca. 2 uker. Pasienter får også oral metotreksat på dag 8, 15, 22, 29, 36, 43 og 50 og oral merkaptopurin på dag 11-56. Ph+-pasienter i kohorter 1-4 får oralt imatinibmesylat på dag 1-21 og 29-49, og pasienter i kohort 5 får oralt imatinibmesylat på dag 1-56.

VEDLIKEHOLD 3: Pasienter får vinkristin og deksametason som ved vedlikehold 2. Pasienter får også oral metotreksat på dag 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43 og 50; og oral merkaptopurin på dag 1-56. Ph+-pasienter får imatinibmesylat som ved vedlikehold 2. Behandlingen gjentas hver 8. uke i 7 kurer (totalt 12 kurer i vedlikehold 1, 2 og 3) i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet.

Pasienter kan gjennomgå allogen HSCT etter konsolideringsblokk 2 hvis det er en tilgjengelig HLA-DR-matchet eller HLA-A- eller -B-matchet eller 1 antigen-mismatchet relativ donor.

Pasienter med CNS-leukemi gjennomgår kranial strålebehandling 3 ganger daglig på dagene -10 til -8. Alle pasienter gjennomgår strålebehandling to ganger daglig på dag -7 til -5 og får etoposid IV på dag -4 og cyklofosfamid IV på dag -3 og -2. Pasienter gjennomgår allogen benmarg, perifer blodstamcelle eller navlestrengsblodtransplantasjon på dag 0. Pasienter får ciklosporin IV som begynner på dag -1 og fortsetter hver 12. time, og bytter til oral administrering når det er mulig, til dag 60 og trappes ned deretter. Pasienter får også metotreksat på dag 1, 3 og 6. Fra og med 16-24 uker etter transplantasjon får Ph+-pasienter oralt imatinibmesylat én gang daglig i 24 uker.

Pasientene følges hver 4.-8. uke i 1 år, hver 3. måned i 1 år, hver 6. måned i 1 år, og deretter årlig. Pasienter som gjennomgår HSCT følges ukentlig det første året.