Quimioterapia combinada com ou sem transplante de células-tronco periféricas no tratamento de crianças com leucemia linfoblástica aguda

OBJETIVOS PRIMÁRIOS:

I. Determinar a viabilidade do tratamento com quimioterapia intensificada, em termos de toxicidade e acúmulo de pacientes, em crianças com leucemia linfoblástica aguda de alto risco.

II. Determinar a viabilidade e eficácia de seguir quimioterapia intensificada com transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas em pacientes com doadores aparentados compatíveis com HLA.

III. Determinar a toxicidade do mesilato de imatinibe em combinação com quimioterapia intensificada em pacientes positivos para o cromossomo Filadélfia.

4. Determine a sobrevida livre de eventos de pacientes tratados com este regime. V. Determinar se a doença residual mínima (MDR) após a terapia de indução e antes da terapia de intensificação pode prever a recaída nesses pacientes.

VI. Determine se o MDR após a intensificação é significativo para o prognóstico. VII. Determine se os padrões de expressão gênica preveem a recorrência da doença ou a resposta ao mesilato de imatinibe.

ESBOÇO: Este é um estudo multicêntrico. Este também é um estudo de escalonamento de dose de mesilato de imatinibe em pacientes com cromossomo Filadélfia positivo (Ph+). Os pacientes são estratificados de acordo com o status do cromossomo Filadélfia (Ph) (Ph-positivo x Ph-negativo ou indeterminado), hipodiploidia (sim x não), translocação MLL (11q23) E resposta precoce lenta à terapia de indução anterior (sim x não) e falha na terapia de indução prévia (sim vs não).

Coortes de pacientes Ph+ 8-12 recebem doses crescentes de mesilato de imatinibe, de acordo com as diretrizes para cada bloco de tratamento deste estudo, até que a dose máxima tolerada (MTD) para cada combinação de tratamento seja determinada. O MTD é definido como a dose anterior àquela em que 2 de 6 pacientes apresentam toxicidade limitante da dose. Outros 35 pacientes são tratados no MTD.

BLOCO DE CONSOLIDAÇÃO 1: Os pacientes recebem etoposido IV durante 1 hora seguido de ifosfamida IV durante 1,5 horas nos dias 1-5. Os pacientes também recebem metotrexato por via intratecal no dia 1 e filgrastim (G-CSF) por via subcutânea (SC) nos dias 6-15 ou até que as contagens sanguíneas se recuperem. Pacientes com SNC 2/3 no momento do diagnóstico também recebem terapia tripla intratecal composta por metotrexato, hidrocortisona e citarabina (ITT) nos dias 8 e 15. Pacientes Ph+ nas coortes 3, 4 e 5 recebem mesilato de imatinibe oral nos dias 1-21. Dentro de 4 dias após o início da terapia de consolidação, os pacientes com leucemia testicular comprovada por biópsia são submetidos à radioterapia diária por 12 dias.

BLOCO DE CONSOLIDAÇÃO 2: Os pacientes recebem altas doses de metotrexato IV durante 24 horas e ITT no dia 1 seguido de altas doses de citarabina IV durante 3 horas, a cada 12 horas nos dias 2 e 3. Os pacientes também recebem leucovorina cálcica IV ou por via oral a cada 6 horas para 3 doses começando no dia 2, e G-CSF SC nos dias 4-13 ou até que as contagens de sangue se recuperem. Os pacientes Ph+ nas coortes 2, 3, 4 e 5 recebem mesilato de imatinibe oral como no bloco de consolidação 1. Os pacientes submetidos a transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) procedem à quimioterapia preparatória. Todos os outros pacientes seguem para o bloqueio de reindução 1.

BLOCO DE REINDUÇÃO 1: Os pacientes recebem vincristina IV nos dias 1, 8 e 15; daunorrubicina IV nos dias 1 e 2; ciclofosfamida IV por 30 minutos, a cada 12 horas nos dias 3 e 4; pegaspargase por via intramuscular (IM) no dia 4; e ITT nos dias 1 e 15. Os pacientes também recebem dexametasona oral duas vezes ao dia nos dias 1-7 e 15-21 e G-CSF SC nos dias 5-14 ou até que as contagens sanguíneas se recuperem. Pacientes Ph+ nas coortes 2, 4 e 5 recebem mesilato de imatinibe como no bloco de consolidação 1.

BLOCO DE INTENSIFICAÇÃO 1: Os pacientes recebem altas doses de metotrexato IV durante 24 horas nos dias 1 e 15 e ITT nos dias 1 e 22. Os pacientes também recebem leucovorina cálcica IV ou por via oral a cada 6 horas por 3 doses começando nos dias 2 e 16. Os pacientes recebem etoposídeo IV durante 2 horas seguido de ciclofosfamida IV durante 30 minutos nos dias 22-24; G-CSF SC nos dias 27-36 ou até que as contagens de sangue se recuperem; citarabina IV em alta dose durante 3 horas, a cada 12 horas nos dias 43 e 44; e asparaginase IM no dia 44. Os pacientes Ph+ nas coortes 1 e 4 recebem mesilato de imatinibe oral nos dias 43-63, e os pacientes na coorte 5 recebem mesilato de imatinibe oral nos dias 1-56.

BLOCO DE REINDUÇÃO 2: Os pacientes recebem vincristina, daunorrubicina, ciclofosfamida, pegaspargase, dexametasona e G-CSF como no bloqueio de reindução 1. Os pacientes também recebem ITT nos dias 1 e 15. Pacientes Ph+ recebem mesilato de imatinibe como no bloqueio de reindução 1.

BLOCO DE INTENSIFICAÇÃO 2: Os pacientes recebem metotrexato, leucovorina cálcica, etoposido, ciclofosfamida, filgrastim, citarabina e asparaginase como no bloco de intensificação 1. Os pacientes Ph+ recebem mesilato de imatinibe como no bloco de intensificação 1.

MANUTENÇÃO 1: Os pacientes recebem altas doses de metotrexato IV e leucovorina cálcica como no bloco de consolidação 2. Os pacientes também recebem ITT e vincristina IV nos dias 1 e 29; dexametasona oral duas vezes ao dia nos dias 1-5 e 29-33; metotrexato oral nos dias 8, 15 e 22; mercaptopurina oral nos dias 8-28; etoposido IV durante 2 horas seguido de ciclofosfamida IV durante 30 minutos nos dias 29-33; e G-CSF SC nos dias 34-43. Os pacientes Ph+ nas coortes 1-4 recebem mesilato de imatinibe oral nos dias 29-49 e os pacientes na coorte 5 recebem mesilato de imatinibe oral nos dias 1-56. O tratamento é repetido a cada 8 semanas por 4 ciclos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

MANUTENÇÃO 2: Os pacientes recebem vincristina e dexametasona como na manutenção 1. A partir do dia 1, os pacientes são submetidos a radioterapia craniana uma vez ao dia, 5 dias por semana, por aproximadamente 2 semanas. Os pacientes também recebem metotrexato oral nos dias 8, 15, 22, 29, 36, 43 e 50 e mercaptopurina oral nos dias 11-56. Os pacientes Ph+ nas coortes 1-4 recebem mesilato de imatinibe oral nos dias 1-21 e 29-49, e os pacientes na coorte 5 recebem mesilato de imatinibe oral nos dias 1-56.

MANUTENÇÃO 3: Os pacientes recebem vincristina e dexametasona como na manutenção 2. Os pacientes também recebem metotrexato oral nos dias 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43 e 50; e mercaptopurina oral nos dias 1-56. Pacientes Ph+ recebem mesilato de imatinibe como na manutenção 2. O tratamento é repetido a cada 8 semanas por 7 cursos (12 cursos no total na manutenção 1, 2 e 3) na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Os pacientes podem ser submetidos a TCTH alogênico após o bloco de consolidação 2 se houver um doador compatível HLA-DR ou HLA-A ou -B compatível ou 1 doador parente com antígeno incompatível.

Pacientes com leucemia do SNC são submetidos a radioterapia craniana 3 vezes ao dia nos dias -10 a -8. Todos os pacientes são submetidos a radioterapia duas vezes ao dia nos dias -7 a -5 e recebem etoposídeo IV no dia -4 e ciclofosfamida IV nos dias -3 e -2. Os pacientes são submetidos a transplante alogênico de medula óssea, células-tronco do sangue periférico ou sangue do cordão umbilical no dia 0. Os pacientes recebem ciclosporina IV começando no dia -1 e continuando a cada 12 horas, mudando para administração oral quando possível, até o dia 60 e diminuindo a partir daí. Os pacientes também recebem metotrexato nos dias 1, 3 e 6. Começando 16-24 semanas após o transplante, os pacientes Ph+ recebem mesilato de imatinibe oral uma vez ao dia por 24 semanas.

Os pacientes são acompanhados a cada 4-8 semanas por 1 ano, a cada 3 meses por 1 ano, a cada 6 meses por 1 ano e depois anualmente. Os pacientes submetidos ao TCTH são acompanhados semanalmente durante o primeiro ano.