Chimiothérapie combinée avec ou sans greffe de cellules souches périphériques dans le traitement des enfants atteints de leucémie aiguë lymphoblastique

OBJECTIFS PRINCIPAUX:

I. Déterminer la faisabilité d'un traitement par chimiothérapie intensifiée, en termes de toxicité et d'augmentation du nombre de patients, chez les enfants atteints de leucémie aiguë lymphoblastique à très haut risque.

II. Déterminer la faisabilité et l'efficacité de suivre une chimiothérapie intensifiée avec une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques chez les patients avec des donneurs apparentés compatibles HLA.

III. Déterminer la toxicité du mésylate d'imatinib en association avec une chimiothérapie intensifiée chez les patients porteurs du chromosome Philadelphie.

IV. Déterminer la survie sans événement des patients traités avec ce régime. V. Déterminer si la maladie résiduelle minimale (MDR) après le traitement d'induction et avant le traitement d'intensification peut prédire la rechute chez ces patients.

VI. Déterminer si la MDR après intensification est pronostiquement significative. VII. Déterminer si les modèles d'expression génique prédisent la récurrence de la maladie ou la réponse au mésylate d'imatinib.

APERÇU : Il s'agit d'une étude multicentrique. Il s'agit également d'une étude à doses croissantes du mésylate d'imatinib chez des patients porteurs du chromosome Philadelphie (Ph+). Les patients sont stratifiés selon le statut du chromosome de Philadelphie (Ph) (Ph-positif vs Ph-négatif ou indéterminé), l'hypodiploïdie (oui vs non), la translocation MLL (11q23) ET la réponse précoce lente au traitement d'induction antérieur (oui vs non), et échec du traitement d'induction antérieur (oui vs non).

Des cohortes de 8 à 12 patients Ph+ reçoivent des doses croissantes de mésylate d'imatinib, conformément aux directives de chaque bloc de traitement de cette étude, jusqu'à ce que la dose maximale tolérée (DMT) pour chaque combinaison de traitement soit déterminée. La DMT est définie comme la dose précédant celle à laquelle 2 patients sur 6 présentent une toxicité limitant la dose. 35 patients supplémentaires sont traités au MTD.

BLOC DE CONSOLIDATION 1 : Les patients reçoivent de l'étoposide IV pendant 1 heure, suivi d'ifosfamide IV pendant 1,5 heure les jours 1 à 5. Les patients reçoivent également du méthotrexate par voie intrathécale le jour 1 et du filgrastim (G-CSF) par voie sous-cutanée (SC) les jours 6 à 15 ou jusqu'à ce que la numération globulaire soit rétablie. Les patients avec un SNC 2/3 au diagnostic reçoivent également une trithérapie intrathécale comprenant du méthotrexate, de l'hydrocortisone et de la cytarabine (ITT) aux jours 8 et 15. Les patients Ph+ des cohortes 3, 4 et 5 reçoivent du mésylate d'imatinib par voie orale les jours 1 à 21. Dans les 4 jours suivant le début du traitement de consolidation, les patients atteints de leucémie testiculaire prouvée par biopsie subissent une radiothérapie quotidienne pendant 12 jours.

BLOC DE CONSOLIDATION 2 : Les patients reçoivent du méthotrexate IV à haute dose sur 24 heures et en ITT le jour 1, suivis de cytarabine IV à haute dose pendant 3 heures, toutes les 12 heures les jours 2 et 3. Les patients reçoivent également de la leucovorine calcique IV ou par voie orale toutes les 6 heures. pour 3 doses à partir du jour 2, et G-CSF SC les jours 4 à 13 ou jusqu'à ce que la numération globulaire soit rétablie. Les patients Ph+ des cohortes 2, 3, 4 et 5 reçoivent du mésylate d'imatinib par voie orale comme dans le bloc de consolidation 1. Les patients subissant une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) procèdent à une chimiothérapie préparative. Tous les autres patients passent au bloc de réinduction 1.

BLOC DE RÉINDUCTION 1 : Les patients reçoivent de la vincristine IV les jours 1, 8 et 15 ; daunorubicine IV les jours 1 et 2 ; cyclophosphamide IV en 30 minutes, toutes les 12 heures les jours 3 et 4 ; pégaspargase par voie intramusculaire (IM) au jour 4 ; et ITT les jours 1 et 15. Les patients reçoivent également de la dexaméthasone orale deux fois par jour les jours 1 à 7 et 15 à 21 et du G-CSF SC les jours 5 à 14 ou jusqu'à ce que la numération globulaire se rétablisse. Les patients Ph+ des cohortes 2, 4 et 5 reçoivent du mésylate d'imatinib comme dans le bloc de consolidation 1.

INTENSIFICATION BLOC 1 : Les patients reçoivent du méthotrexate IV à haute dose sur 24 heures les jours 1 et 15 et en ITT les jours 1 et 22. Les patients reçoivent également de la leucovorine calcique IV ou par voie orale toutes les 6 heures pour 3 doses commençant les jours 2 et 16. Les patients reçoivent de l'étoposide IV pendant 2 heures suivi de cyclophosphamide IV pendant 30 minutes les jours 22 à 24 ; G-CSF SC les jours 27 à 36 ou jusqu'à ce que les numérations globulaires se rétablissent ; cytarabine IV à haute dose pendant 3 heures, toutes les 12 heures les jours 43 et 44 ; et asparaginase IM au jour 44. Les patients Ph+ des cohortes 1 et 4 reçoivent du mésylate d'imatinib par voie orale aux jours 43 à 63, et les patients de la cohorte 5 reçoivent du mésylate d'imatinib par voie orale aux jours 1 à 56.

BLOC DE RÉINDUCTION 2 : Les patients reçoivent de la vincristine, de la daunorubicine, du cyclophosphamide, de la pégaspargase, de la dexaméthasone et du G-CSF comme dans le bloc de réinduction 1. Les patients reçoivent également une ITT aux jours 1 et 15. Les patients Ph+ reçoivent du mésylate d'imatinib comme dans le bloc de réinduction 1.

BLOC D'INTENSIFICATION 2 : Les patients reçoivent du méthotrexate, de la leucovorine calcique, de l'étoposide, du cyclophosphamide, du filgrastim, de la cytarabine et de l'asparaginase comme dans le bloc d'intensification 1. Les patients Ph+ reçoivent du mésylate d'imatinib comme dans le bloc d'intensification 1.

MAINTENANCE 1 : Les patients reçoivent du méthotrexate IV à haute dose et de la leucovorine calcique comme dans le bloc de consolidation 2. Les patients reçoivent également ITT et vincristine IV les jours 1 et 29 ; dexaméthasone orale deux fois par jour les jours 1 à 5 et 29 à 33 ; méthotrexate oral aux jours 8, 15 et 22 ; mercaptopurine orale les jours 8 à 28 ; étoposide IV pendant 2 heures suivi de cyclophosphamide IV pendant 30 minutes les jours 29 à 33 ; et G-CSF SC les jours 34 à 43. Les patients Ph+ des cohortes 1 à 4 reçoivent du mésylate d'imatinib par voie orale aux jours 29 à 49 et les patients de la cohorte 5 reçoivent du mésylate d'imatinib par voie orale aux jours 1 à 56. Le traitement se répète toutes les 8 semaines pendant 4 cycles en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.

MAINTENANCE 2 : Les patients reçoivent de la vincristine et de la dexaméthasone comme dans la maintenance 1. À partir du jour 1, les patients subissent une radiothérapie crânienne une fois par jour, 5 jours par semaine, pendant environ 2 semaines. Les patients reçoivent également du méthotrexate par voie orale les jours 8, 15, 22, 29, 36, 43 et 50 et de la mercaptopurine par voie orale les jours 11 à 56. Les patients Ph+ des cohortes 1 à 4 reçoivent du mésylate d'imatinib par voie orale les jours 1 à 21 et 29 à 49, et les patients de la cohorte 5 reçoivent du mésylate d'imatinib par voie orale aux jours 1 à 56.

MAINTENANCE 3 : Les patients reçoivent de la vincristine et de la dexaméthasone comme dans la maintenance 2. Les patients reçoivent également du méthotrexate oral les jours 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43 et 50 ; et mercaptopurine orale les jours 1 à 56. Les patients Ph+ reçoivent du mésylate d'imatinib comme en maintenance 2. Le traitement se répète toutes les 8 semaines pendant 7 cures (12 cures au total en maintenance 1, 2 et 3) en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.

Les patients peuvent subir une GCSH allogénique après le bloc de consolidation 2 s'il existe un donneur relatif HLA-DR compatible ou HLA-A ou -B compatible ou 1 donneur relatif incompatible avec l'antigène.

Les patients atteints de leucémie du SNC subissent une radiothérapie crânienne 3 fois par jour les jours -10 à -8. Tous les patients subissent une radiothérapie biquotidienne aux jours -7 à -5 et reçoivent de l'étoposide IV au jour -4 et du cyclophosphamide IV aux jours -3 et -2. Les patients subissent une greffe allogénique de moelle osseuse, de cellules souches du sang périphérique ou de sang de cordon ombilical au jour 0. Les patients reçoivent de la cyclosporine IV à partir du jour -1 et en continuant toutes les 12 heures, en passant à l'administration orale lorsque cela est possible, jusqu'au jour 60 et en diminuant par la suite. Les patients reçoivent également du méthotrexate les jours 1, 3 et 6. À partir de 16 à 24 semaines après la transplantation, les patients Ph+ reçoivent du mésylate d'imatinib par voie orale une fois par jour pendant 24 semaines.

Les patients sont suivis toutes les 4 à 8 semaines pendant 1 an, tous les 3 mois pendant 1 an, tous les 6 mois pendant 1 an, puis annuellement par la suite. Les patients subissant une GCSH sont suivis chaque semaine pendant la première année.