급성 림프구성 백혈병을 앓는 소아 치료에서 말초 줄기 세포 이식을 포함하거나 포함하지 않는 병용 화학 요법

기본 목표:

I. 고위험 급성 림프모구 백혈병 소아에서 독성 및 환자 발생 측면에서 강화 화학 요법으로 치료할 가능성을 결정합니다.

II. HLA 일치 관련 공여자가 있는 환자에서 동종이계 조혈모세포이식을 통한 다음 강화 화학요법의 타당성 및 효능을 결정합니다.

III. 필라델피아 염색체 양성 환자에서 강화 화학 요법과 병용한 이마티닙 메실레이트의 독성을 확인합니다.

IV. 이 요법으로 치료받은 환자의 무사고 생존을 결정합니다. V. 유도 요법 후 및 강화 요법 이전에 최소 잔존 질환(MDR)이 이러한 환자의 재발을 예측할 수 있는지 여부를 결정합니다.

VI. 강화 후 MDR이 예후적으로 중요한지 확인합니다. VII. 유전자 발현 패턴이 질병 재발 또는 imatinib mesylate에 대한 반응을 예측하는지 확인합니다.

개요: 이것은 다기관 연구입니다. 이것은 또한 필라델피아 염색체 양성(Ph+) 환자에서 이마티닙 메실레이트의 용량 증량 연구입니다. 환자는 필라델피아 염색체(Ph) 상태(Ph-양성 대 Ph-음성 또는 불확정), 저이배수체(예 대 아니오), MLL 전좌(11q23) 및 이전 유도 요법에 대한 느린 초기 반응(예 대 아니오)에 따라 계층화됩니다. 이전 유도 요법에 실패했습니다(예 대 아니오).

8-12명의 Ph+ 환자 코호트는 각 치료 조합에 대한 최대 내약 용량(MTD)이 결정될 때까지 본 연구의 각 치료 블록에 대한 지침에 따라 이마티닙 메실레이트의 증량 용량을 받습니다. MTD는 6명의 환자 중 2명이 용량 제한 독성을 경험하는 용량 이전의 용량으로 정의됩니다. 추가로 35명의 환자가 MTD에서 치료를 받습니다.

통합 블록 1: 환자는 1-5일에 1시간 이상 에토포사이드 IV를 투여받은 후 1.5시간 동안 이포스파마이드 IV를 투여받습니다. 환자는 또한 1일째 메토트렉세이트를 척수강내로 투여받고 6-15일째 또는 혈구 수치가 회복될 때까지 피하(SC)로 필그라스팀(G-CSF)을 투여받습니다. 진단 시 CNS 2/3 환자는 또한 8일과 15일에 메토트렉세이트, 하이드로코르티손 및 시타라빈(ITT)을 포함하는 척수강내 삼중 요법을 받습니다. 코호트 3, 4 및 5의 Ph+ 환자는 1-21일에 경구용 이마티닙 메실레이트를 투여받습니다. 강화 요법을 시작한 지 4일 이내에 생검으로 입증된 고환 백혈병 환자는 12일 동안 매일 방사선 요법을 받습니다.

통합 블록 2: 환자는 24시간 동안 고용량 메토트렉세이트 IV를 투여받고 1일차에는 ITT를 투여받은 후 2일과 3일차에는 12시간마다 3시간 동안 고용량 시타라빈 IV 투여를 받습니다. 환자는 또한 류코보린 칼슘 IV 투여를 받거나 6시간마다 구두로 투여받습니다. 2일째부터 3회 투여, 4-13일째 또는 혈구 수치가 회복될 때까지 G-CSF SC. 코호트 2, 3, 4 및 5의 Ph+ 환자는 강화 블록 1에서와 같이 경구용 이마티닙 메실레이트를 받습니다. 동종 조혈 줄기 세포 이식(HSCT)을 받는 환자는 예비 화학 요법을 진행합니다. 다른 모든 환자는 재유도 블록 1로 진행합니다.

재유도 블록 1: 환자는 1일, 8일 및 15일에 빈크리스틴 IV를 투여받습니다. 1일 및 2일에 다우노루비신 IV; 3일 및 4일에 12시간마다 30분에 걸쳐 사이클로포스파미드 IV; 4일째 페가스파가제 근육내(IM); 그리고 ITT는 1일과 15일에 있습니다. 환자는 또한 1-7일 및 15-21일에 매일 2회 경구 덱사메타손을 투여받고 5-14일 또는 혈구 수치가 회복될 때까지 G-CSF SC를 투여받습니다. 코호트 2, 4 및 5의 Ph+ 환자는 통합 블록 1에서와 같이 이마티닙 메실레이트를 투여받습니다.

강화 블록 1: 환자는 1일과 15일에 24시간 동안 고용량 메토트렉세이트 IV를, 1일과 22일에는 ITT를 투여받습니다. 환자는 또한 2일과 16일에 시작하여 3회 용량 동안 류코보린 칼슘 IV를 또는 경구로 6시간마다 투여받습니다. 환자는 22-24일에 2시간에 걸쳐 에토포사이드 IV를 받은 후 30분에 걸쳐 사이클로포스파미드 IV를 받습니다. G-CSF SC 27-36일 또는 혈구 수치가 회복될 때까지; 43일 및 44일에 12시간마다 3시간에 걸쳐 고용량 시타라빈 IV; 및 44일째에 아스파라기나제 IM. 코호트 1 및 4의 Ph+ 환자는 43-63일에 경구용 이마티닙 메실레이트를 투여받고, 코호트 5의 환자는 1-56일에 경구용 이마티닙 메실레이트를 투여받습니다.

재유도 블록 2: 환자는 재유도 블록 1에서와 같이 빈크리스틴, 다우노루비신, 시클로포스파미드, 페가스파가제, 덱사메타손 및 G-CSF를 받습니다. 환자는 또한 1일과 15일에 ITT를 받습니다. Ph+ 환자는 재유도 블록 1에서와 같이 이마티닙 메실레이트를 투여받습니다.

강화 블록 2: 환자는 강화 블록 1에서와 같이 메토트렉세이트, 류코보린 칼슘, 에토포사이드, 사이클로포스파미드, 필그라스팀, 시타라빈 및 아스파라기나제를 받습니다. Ph+ 환자는 강화 블록 1에서와 같이 이마티닙 메실레이트를 받습니다.

유지 관리 1: 환자는 강화 블록 2에서와 같이 고용량 메토트렉세이트 IV와 류코보린 칼슘을 받습니다. 환자는 또한 1일과 29일에 ITT와 빈크리스틴 IV를 받습니다. 1-5일 및 29-33일에 1일 2회 경구 덱사메타손; 8일, 15일 및 22일에 경구용 메토트렉세이트; 8-28일에 경구 메르캅토퓨린; 2시간에 걸쳐 에토포사이드 IV에 이어 29-33일에 30분에 걸쳐 사이클로포스파미드 IV; 및 34-43일에 G-CSF SC. 코호트 1-4의 Ph+ 환자는 29-49일에 경구용 이마티닙 메실레이트를 받고 코호트 5의 환자는 1-56일에 경구용 이마티닙 메실레이트를 받습니다. 치료는 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 없는 경우 4코스 동안 8주마다 반복됩니다.

유지 관리 2: 환자는 유지 관리 1에서와 같이 빈크리스틴과 덱사메타손을 받습니다. 1일째부터 환자는 약 2주 동안 일주일에 5일, 매일 1회 두개골 방사선 요법을 받습니다. 환자는 또한 8일, 15일, 22일, 29일, 36일, 43일 및 50일에 경구 메토트렉세이트를 투여받고 11-56일에 경구 메르캅토퓨린을 투여받습니다. 코호트 1-4의 Ph+ 환자는 1-21일 및 29-49일에 경구용 이마티닙 메실레이트를 투여받고, 코호트 5의 환자는 1-56일에 경구용 이마티닙 메실레이트를 투여받습니다.

유지 관리 3: 환자는 유지 관리 2에서와 같이 빈크리스틴과 덱사메타손을 받습니다. 환자는 또한 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43 및 50일에 경구용 메토트렉세이트를 받습니다. 및 1 내지 56일에 경구 머캅토퓨린. Ph+ 환자는 유지 관리 2에서와 같이 이마티닙 메실레이트를 받습니다. 치료는 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 없는 상태에서 7 코스(유지 관리 1, 2 및 3에서 총 12 코스) 동안 8주마다 반복됩니다.

HLA-DR 일치 또는 HLA-A 또는 -B 일치 또는 1개의 항원 불일치 상대 기증자가 있는 경우 환자는 통합 블록 2 후에 동종이계 조혈 모세포 이식을 받을 수 있습니다.

CNS 백혈병 환자는 -10일에서 -8일 사이에 매일 3번 두개골 방사선 치료를 받습니다. 모든 환자는 -7~5일에 하루 2회 방사선 요법을 받고 -4일에는 에토포사이드 IV를, -3일과 -2일에는 사이클로포스파미드 IV를 받습니다. 환자는 0일에 동종이계 골수, 말초혈액 줄기세포 또는 제대혈 이식을 받습니다. 환자는 -1일부터 시작하여 12시간마다 계속 사이클로스포린 IV를 투여받으며 가능하면 60일까지 경구 투여로 전환하고 그 이후에는 점점 줄어듭니다. 환자는 또한 1일, 3일 및 6일에 메토트렉세이트를 투여받습니다. 이식 후 16-24주부터 Ph+ 환자는 24주 동안 매일 1회 경구용 이마티닙 메실레이트를 받습니다.

환자는 1년 동안 4-8주마다, 1년 동안 3개월마다, 1년 동안 6개월마다, 그 이후에는 매년 추적 관찰됩니다. HSCT를 받는 환자는 첫 해 동안 매주 추적됩니다.