Kombinationschemotherapie mit oder ohne peripherer Stammzelltransplantation bei der Behandlung von Kindern mit akuter lymphoblastischer Leukämie

HAUPTZIELE:

I. Bestimmen Sie die Machbarkeit einer Behandlung mit intensivierter Chemotherapie in Bezug auf Toxizität und Patientenzuwachs bei Kindern mit akuter lymphoblastischer Leukämie mit sehr hohem Risiko.

II. Bestimmen Sie die Durchführbarkeit und Wirksamkeit einer anschließenden intensivierten Chemotherapie mit allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation bei Patienten mit HLA-übereinstimmenden verwandten Spendern.

III. Bestimmung der Toxizität von Imatinibmesylat in Kombination mit intensivierter Chemotherapie bei Philadelphia-Chromosom-positiven Patienten.

IV. Bestimmen Sie das ereignisfreie Überleben von Patienten, die mit diesem Regime behandelt wurden. V. Bestimmen Sie, ob die minimale Resterkrankung (MDR) nach der Induktionstherapie und vor der Intensivierungstherapie bei diesen Patienten einen Rückfall vorhersagen kann.

VI. Bestimmen Sie, ob MDR nach Intensivierung prognostisch signifikant ist. VII. Bestimmen Sie, ob Genexpressionsmuster das Wiederauftreten der Krankheit oder das Ansprechen auf Imatinibmesylat vorhersagen.

ÜBERBLICK: Dies ist eine multizentrische Studie. Dies ist auch eine Dosiseskalationsstudie mit Imatinibmesylat bei Philadelphia-Chromosom-positiven (Ph+) Patienten. Die Patienten werden nach Philadelphia-Chromosom (Ph)-Status (Ph-positiv vs. Ph-negativ oder unbestimmt), Hypodiploidie (ja vs. nein), MLL-Translokation (11q23) UND langsamem frühen Ansprechen auf vorherige Induktionstherapie (ja vs. nein) und fehlgeschlagene vorherige Induktionstherapie (ja vs. nein).

Kohorten von 8–12 Ph+-Patienten erhalten gemäß den Richtlinien für jeden Behandlungsblock dieser Studie ansteigende Dosen von Imatinibmesylat, bis die maximal verträgliche Dosis (MTD) für jede Behandlungskombination bestimmt ist. Die MTD ist definiert als die Dosis, die der Dosis vorausgeht, bei der bei 2 von 6 Patienten eine dosislimitierende Toxizität auftritt. Weitere 35 Patienten werden am MTD behandelt.

KONSOLIDIERUNGSBLOCK 1: Die Patienten erhalten Etoposid IV über 1 Stunde, gefolgt von Ifosfamid IV über 1,5 Stunden an den Tagen 1-5. Die Patienten erhalten außerdem Methotrexat intrathekal an Tag 1 und Filgrastim (G-CSF) subkutan (s.c.) an den Tagen 6-15 oder bis sich die Blutwerte erholen. Patienten mit ZNS 2/3 bei Diagnose erhalten außerdem an den Tagen 8 und 15 eine intrathekale Dreifachtherapie bestehend aus Methotrexat, Hydrocortison und Cytarabin (ITT). Ph+-Patienten in den Kohorten 3, 4 und 5 erhalten an den Tagen 1–21 oral Imatinibmesylat. Innerhalb von 4 Tagen nach Beginn der Konsolidierungstherapie werden Patienten mit durch Biopsie nachgewiesener Hodenleukämie 12 Tage lang täglich einer Strahlentherapie unterzogen.

KONSOLIDIERUNGSBLOCK 2: Die Patienten erhalten hochdosiertes Methotrexat i.v. über 24 Stunden und ITT an Tag 1, gefolgt von hochdosiertem Cytarabin i.v. über 3 Stunden alle 12 Stunden an den Tagen 2 und 3. Die Patienten erhalten auch Leucovorin-Calcium i.v. oder oral alle 6 Stunden für 3 Dosen ab Tag 2 und G-CSF SC an den Tagen 4-13 oder bis sich die Blutwerte erholen. Ph+-Patienten in den Kohorten 2, 3, 4 und 5 erhalten orales Imatinibmesylat wie in Konsolidierungsblock 1. Patienten, die sich einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) unterziehen, werden mit einer präparativen Chemotherapie fortgeführt. Alle anderen Patienten fahren mit Reinduktionsblock 1 fort.

REINDUKTIONSBLOCK 1: Die Patienten erhalten Vincristin IV an den Tagen 1, 8 und 15; Daunorubicin IV an den Tagen 1 und 2; Cyclophosphamid IV über 30 Minuten, alle 12 Stunden an den Tagen 3 und 4; Pegaspargase intramuskulär (IM) an Tag 4; und ITT an den Tagen 1 und 15. Die Patienten erhalten außerdem an den Tagen 1–7 und 15–21 zweimal täglich orales Dexamethason und G-CSF SC an den Tagen 5–14 oder bis sich die Blutwerte erholen. Ph+-Patienten in den Kohorten 2, 4 und 5 erhalten Imatinibmesylat wie in Konsolidierungsblock 1.

INTENSIFIZIERUNGSBLOCK 1: Die Patienten erhalten hochdosiertes Methotrexat i.v. über 24 Stunden an den Tagen 1 und 15 und ITT an den Tagen 1 und 22. Die Patienten erhalten außerdem Leucovorin-Calcium i.v. oder oral alle 6 Stunden für 3 Dosen, beginnend an den Tagen 2 und 16. Die Patienten erhalten Etoposid i.v. über 2 Stunden, gefolgt von Cyclophosphamid i.v. über 30 Minuten an den Tagen 22-24; G-CSF SC an den Tagen 27-36 oder bis sich die Blutwerte erholen; hochdosiertes Cytarabin i.v. über 3 Stunden, alle 12 Stunden an den Tagen 43 und 44; und Asparaginase IM an Tag 44. Patienten mit Ph+ in den Kohorten 1 und 4 erhalten an den Tagen 43–63 orales Imatinibmesylat und Patienten in Kohorte 5 erhalten an den Tagen 1–56 orales Imatinibmesylat.

REINDUKTIONSBLOCK 2: Die Patienten erhalten Vincristin, Daunorubicin, Cyclophosphamid, Pegaspargase, Dexamethason und G-CSF wie in Reinduktionsblock 1. Die Patienten erhalten außerdem ITT an den Tagen 1 und 15. Ph+-Patienten erhalten Imatinibmesylat wie in Reinduktionsblock 1.

INTENSIFIKATIONSBLOCK 2: Patienten erhalten Methotrexat, Leucovorin-Calcium, Etoposid, Cyclophosphamid, Filgrastim, Cytarabin und Asparaginase wie in Intensivierungsblock 1. Patienten mit Ph+ erhalten Imatinibmesylat wie in Intensivierungsblock 1.

ERHALTUNG 1: Die Patienten erhalten hochdosiertes Methotrexat i.v. und Leucovorin-Calcium wie in Konsolidierungsblock 2. Die Patienten erhalten außerdem ITT und Vincristin i.v. an den Tagen 1 und 29; orales Dexamethason zweimal täglich an den Tagen 1–5 und 29–33; orales Methotrexat an den Tagen 8, 15 und 22; orales Mercaptopurin an den Tagen 8–28; Etoposid IV über 2 Stunden, gefolgt von Cyclophosphamid IV über 30 Minuten an den Tagen 29-33; und G-CSF SC an den Tagen 34–43. Patienten mit Ph+ in den Kohorten 1–4 erhalten orales Imatinibmesylat an den Tagen 29–49 und Patienten in Kohorte 5 erhalten orales Imatinibmesylat an den Tagen 1–56. Die Behandlung wird alle 8 Wochen für 4 Zyklen wiederholt, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.

ERHALTUNG 2: Die Patienten erhalten Vincristin und Dexamethason wie in Erhaltung 1. Beginnend mit Tag 1 werden die Patienten einmal täglich, 5 Tage die Woche, für etwa 2 Wochen einer kranialen Strahlentherapie unterzogen. Die Patienten erhalten außerdem orales Methotrexat an den Tagen 8, 15, 22, 29, 36, 43 und 50 und orales Mercaptopurin an den Tagen 11–56. Ph+-Patienten in den Kohorten 1–4 erhalten orales Imatinibmesylat an den Tagen 1–21 und 29–49, und Patienten in Kohorte 5 erhalten orales Imatinibmesylat an den Tagen 1–56.

ERHALTUNG 3: Die Patienten erhalten Vincristin und Dexamethason wie in Erhaltung 2. Die Patienten erhalten außerdem orales Methotrexat an den Tagen 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43 und 50; und orales Mercaptopurin an den Tagen 1-56. Ph+-Patienten erhalten Imatinibmesylat wie in Erhaltungstherapie 2. Die Behandlung wird alle 8 Wochen für 7 Zyklen (insgesamt 12 Zyklen in Erhaltungstherapie 1, 2 und 3) wiederholt, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.

Patienten können sich nach Konsolidierungsblock 2 einer allogenen HSCT unterziehen, wenn es einen verfügbaren HLA-DR-übereinstimmenden oder HLA-A- oder -B-übereinstimmenden oder 1 Antigen-nichtübereinstimmenden relativen Spender gibt.

Patienten mit ZNS-Leukämie werden an den Tagen -10 bis -8 dreimal täglich einer kranialen Strahlentherapie unterzogen. Alle Patienten werden an den Tagen –7 bis –5 zweimal täglich einer Strahlentherapie unterzogen und erhalten an Tag –4 Etoposid IV und an den Tagen –3 und –2 Cyclophosphamid IV. Die Patienten unterziehen sich am Tag 0 einer allogenen Transplantation von Knochenmark, peripheren Blutstammzellen oder Nabelschnurblut. Die Patienten erhalten Ciclosporin i.v., beginnend am Tag -1 und dann alle 12 Stunden, wobei nach Möglichkeit bis zum 60. Tag auf orale Verabreichung umgestellt und danach ausgeschlichen wird. An den Tagen 1, 3 und 6 erhalten die Patienten außerdem Methotrexat. Beginnend 16-24 Wochen nach der Transplantation erhalten Ph+-Patienten 24 Wochen lang einmal täglich orales Imatinibmesylat.

Die Patienten werden 1 Jahr lang alle 4–8 Wochen, 1 Jahr lang alle 3 Monate, 1 Jahr lang alle 6 Monate und danach jährlich nachuntersucht. Patienten, die sich einer HSCT unterziehen, werden im ersten Jahr wöchentlich nachbeobachtet.