Chemioterapia skojarzona z lub bez przeszczepu obwodowych komórek macierzystych w leczeniu dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną

CELE NAJWAŻNIEJSZE:

I. Określenie możliwości leczenia zintensyfikowaną chemioterapią, pod względem toksyczności i liczby pacjentów, u dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną bardzo wysokiego ryzyka.

II. Określenie wykonalności i skuteczności po intensywnej chemioterapii z allogenicznym przeszczepem hematopoetycznych komórek macierzystych u pacjentów od dawców spokrewnionych pod względem HLA.

III. Określenie toksyczności mesylanu imatynibu w skojarzeniu z intensywną chemioterapią u pacjentów z chromosomem Philadelphia.

IV. Określ przeżycie wolne od zdarzeń u pacjentów leczonych tym schematem. V. Określ, czy minimalna choroba resztkowa (MDR) po terapii indukcyjnej i przed terapią intensyfikującą może przewidywać nawrót choroby u tych pacjentów.

VI. Ustal, czy MDR po intensyfikacji ma znaczenie prognostyczne. VII. Określ, czy wzorce ekspresji genów przewidują nawrót choroby lub odpowiedź na mesylan imatynibu.

ZARYS: Jest to badanie wieloośrodkowe. Jest to również badanie polegające na zwiększaniu dawki mesylanu imatynibu u pacjentów z dodatnim chromosomem Philadelphia (Ph+). Pacjentów stratyfikuje się według statusu chromosomu Philadelphia (Ph) (Ph-dodatnie vs Ph-ujemne lub nieokreślone), hipodiploidii (tak vs nie), translokacji MLL (11q23) ORAZ powolnej wczesnej odpowiedzi na wcześniejszą terapię indukcyjną (tak vs nie) oraz niepowodzenie wcześniejszej terapii indukcyjnej (tak vs nie).

Kohorty 8-12 pacjentów z Ph+ otrzymują wzrastające dawki mesylanu imatynibu, zgodnie z wytycznymi dla każdego bloku leczenia w tym badaniu, aż do ustalenia maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) dla każdej kombinacji leczenia. MTD definiuje się jako dawkę poprzedzającą dawkę, przy której 2 z 6 pacjentów doświadcza toksyczności ograniczającej dawkę. Dodatkowych 35 pacjentów jest leczonych w MTD.

BLOK KONSOLIDACYJNY 1: Pacjenci otrzymują etopozyd IV przez 1 godzinę, a następnie ifosfamid IV przez 1,5 godziny w dniach 1-5. Pacjenci otrzymują również metotreksat dooponowo w dniu 1 i filgrastym (G-CSF) podskórnie (SC) w dniach 6-15 lub do czasu powrotu morfologii krwi. Pacjenci z OUN 2/3 w momencie rozpoznania otrzymują również potrójną terapię dooponową składającą się z metotreksatu, hydrokortyzonu i cytarabiny (ITT) w dniach 8 i 15. Pacjenci z Ph+ w kohortach 3, 4 i 5 otrzymują doustnie mesylan imatynibu w dniach 1-21. W ciągu 4 dni od rozpoczęcia terapii konsolidacyjnej pacjenci z białaczką jąder potwierdzoną biopsją poddawani są radioterapii codziennie przez 12 dni.

BLOK KONSOLIDACYJNY 2: Pacjenci otrzymują duże dawki metotreksatu IV przez 24 godziny i ITT w dniu 1, a następnie dużą dawkę cytarabiny IV przez 3 godziny, co 12 godzin w dniach 2 i 3. Pacjenci otrzymują także leukoworynę wapniową IV lub doustnie co 6 godzin dla 3 dawek rozpoczynających się w dniu 2 i G-CSF SC w dniach 4-13 lub do powrotu morfologii krwi. Pacjenci z Ph+ w kohortach 2, 3, 4 i 5 otrzymują doustnie mesylan imatynibu jak w bloku konsolidacyjnym 1. Pacjenci poddawani allogenicznemu przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT) przechodzą do chemioterapii preparatywnej. Wszyscy pozostali pacjenci przechodzą do reindukcji bloku 1.

BLOK REINDUKCYJNY 1: Pacjenci otrzymują winkrystynę IV w dniach 1, 8 i 15; daunorubicyna IV w dniach 1 i 2; cyklofosfamid IV przez 30 minut, co 12 godzin w dniach 3 i 4; pegaspargaza domięśniowo (im.) w dniu 4; i ITT w dniach 1 i 15. Pacjenci otrzymują również doustnie deksametazon dwa razy dziennie w dniach 1-7 i 15-21 oraz G-CSF SC w dniach 5-14 lub do powrotu morfologii krwi. Pacjenci z Ph+ w kohortach 2, 4 i 5 otrzymują mesylan imatynibu jak w bloku konsolidacyjnym 1.

BLOK INTENSYFIKACJI 1: Pacjenci otrzymują dożylnie duże dawki metotreksatu przez 24 godziny w dniach 1 i 15 oraz ITT w dniach 1 i 22. Pacjenci otrzymują również leukoworynę wapniową dożylnie lub doustnie co 6 godzin w 3 dawkach, począwszy od dnia 2 i 16. Pacjenci otrzymują etopozyd IV przez 2 godziny, a następnie cyklofosfamid IV przez 30 minut w dniach 22-24; G-CSF SC w dniach 27-36 lub do powrotu morfologii krwi; duża dawka cytarabiny dożylnie przez 3 godziny, co 12 godzin w dniach 43 i 44; i asparaginaza IM w dniu 44. Pacjenci z Ph+ w kohortach 1 i 4 otrzymują doustnie mesylan imatinibu w dniach 43-63, a pacjenci w kohorcie 5 otrzymują doustnie mesylan imatinibu w dniach 1-56.

BLOK REINDUKCYJNY 2: Pacjenci otrzymują winkrystynę, daunorubicynę, cyklofosfamid, pegaspargazę, deksametazon i G-CSF jak w bloku reindukcyjnym 1. Pacjenci otrzymują również ITT w dniach 1 i 15. Pacjenci z Ph+ otrzymują mesylan imatynibu jak w bloku reindukcji 1.

BLOK INTENSYFIKACJI 2: Pacjenci otrzymują metotreksat, leukoworynę wapniową, etopozyd, cyklofosfamid, filgrastym, cytarabinę i asparaginazę jak w bloku intensyfikacji 1. Pacjenci z Ph+ otrzymują mesylan imatynibu jak w bloku intensyfikacji 1.

KONSERWACJA 1: Pacjenci otrzymują duże dawki metotreksatu IV i leukoworynę wapnia jak w bloku konsolidacyjnym 2. Pacjenci otrzymują również ITT i winkrystynę IV w dniach 1 i 29; doustny deksametazon dwa razy dziennie w dniach 1-5 i 29-33; doustny metotreksat w dniach 8, 15 i 22; doustna merkaptopuryna w dniach 8-28; etopozyd IV przez 2 godziny, a następnie cyklofosfamid IV przez 30 minut w dniach 29-33; i G-CSF SC w dniach 34-43. Pacjenci z Ph+ w kohortach 1-4 otrzymują doustnie mesylan imatinibu w dniach 29-49, a pacjenci w kohorcie 5 otrzymują doustnie mesylan imatinibu w dniach 1-56. Leczenie powtarza się co 8 tygodni przez 4 kursy w przypadku braku progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.

KONSERWACJA 2: Pacjenci otrzymują winkrystynę i deksametazon jak w leczeniu podtrzymującym 1. Począwszy od dnia 1. pacjenci poddawani są radioterapii czaszki raz dziennie, 5 dni w tygodniu, przez około 2 tygodnie. Pacjenci otrzymują również doustnie metotreksat w dniach 8, 15, 22, 29, 36, 43 i 50 oraz doustną merkaptopurynę w dniach 11-56. Pacjenci z Ph+ w kohortach 1-4 otrzymują doustnie mesylan imatinibu w dniach 1-21 i 29-49, a pacjenci w kohorcie 5 otrzymują doustnie mesylan imatinibu w dniach 1-56.

KONSERWACJA 3: Pacjenci otrzymują winkrystynę i deksametazon jak w podtrzymującym 2. Pacjenci otrzymują również doustny metotreksat w dniach 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43 i 50; i doustna merkaptopuryna w dniach 1-56. Pacjenci z Ph+ otrzymują mesylan imatynibu tak jak w ramach leczenia podtrzymującego 2. Leczenie powtarza się co 8 tygodni przez 7 kursów (łącznie 12 kursów w ramach leczenia podtrzymującego 1, 2 i 3) w przypadku braku progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.

Pacjenci mogą być poddani allogenicznemu HSCT po bloku konsolidacji 2, jeśli dostępny jest dawca z dopasowaniem HLA-DR lub HLA-A lub -B lub 1 względny dawca z niedopasowanym antygenem.

Pacjenci z białaczką OUN poddawani są radioterapii czaszki 3 razy dziennie w dniach od -10 do -8. Wszyscy chorzy poddawani są radioterapii dwa razy dziennie w dniach od -7 do -5 i otrzymują etopozyd IV w dniu -4 oraz cyklofosfamid IV w dniach -3 i -2. Pacjenci przechodzą allogeniczny przeszczep szpiku kostnego, komórek macierzystych krwi obwodowej lub krwi pępowinowej w dniu 0. Pacjenci otrzymują cyklosporynę dożylnie począwszy od dnia -1 i kontynuując co 12 godzin, zmieniając podawanie doustne, jeśli to możliwe, do dnia 60, a następnie zmniejszając dawkę. Pacjenci otrzymują również metotreksat w dniach 1, 3 i 6. Począwszy od 16-24 tygodni po przeszczepie, pacjenci z Ph+ otrzymują doustnie mesylan imatynibu raz dziennie przez 24 tygodnie.

Pacjenci są obserwowani co 4-8 tygodni przez 1 rok, co 3 miesiące przez 1 rok, co 6 miesięcy przez 1 rok, a następnie co roku. Pacjenci poddawani HSCT są obserwowani co tydzień przez pierwszy rok.