Chemioterapia di combinazione con o senza trapianto di cellule staminali periferiche nel trattamento dei bambini con leucemia linfoblastica acuta

OBIETTIVI PRIMARI:

I. Determinare la fattibilità del trattamento con chemioterapia intensificata, in termini di tossicità e di arruolamento del paziente, nei bambini con leucemia linfoblastica acuta ad altissimo rischio.

II. Determinare la fattibilità e l'efficacia di seguire una chemioterapia intensificata con trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche in pazienti con donatori correlati HLA-compatibili.

III. Determinare la tossicità dell'imatinib mesilato in combinazione con la chemioterapia intensificata nei pazienti con cromosoma Philadelphia positivo.

IV. Determinare la sopravvivenza libera da eventi dei pazienti trattati con questo regime. V. Determinare se la malattia residua minima (MDR) dopo la terapia di induzione e prima della terapia di intensificazione può predire la recidiva in questi pazienti.

VI. Determinare se l'MDR dopo l'intensificazione è prognosticamente significativo. VII. Determinare se i pattern di espressione genica predicono la recidiva della malattia o la risposta all'imatinib mesilato.

SCHEMA: Questo è uno studio multicentrico. Questo è anche uno studio di incremento della dose di imatinib mesilato nei pazienti con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+). I pazienti sono stratificati in base allo stato del cromosoma Philadelphia (Ph) (Ph-positivo vs Ph-negativo o indeterminato), ipodiploidia (sì vs no), traslocazione MLL (11q23) E lenta risposta precoce alla precedente terapia di induzione (sì vs no) e precedente terapia di induzione fallita (sì vs no).

Coorti di 8-12 pazienti Ph+ ricevono dosi crescenti di imatinib mesilato, secondo le linee guida per ciascun blocco di trattamento di questo studio, fino a quando non viene determinata la dose massima tollerata (MTD) per ciascuna combinazione di trattamento. La MTD è definita come la dose precedente a quella alla quale 2 pazienti su 6 manifestano tossicità dose-limitante. Altri 35 pazienti sono trattati presso l'MTD.

BLOCCO DI CONSOLIDAMENTO 1: I pazienti ricevono etoposide IV per 1 ora seguito da ifosfamide IV per 1,5 ore nei giorni 1-5. I pazienti ricevono anche metotrexato per via intratecale il giorno 1 e filgrastim (G-CSF) per via sottocutanea (SC) nei giorni 6-15 o fino al ripristino della conta ematica. I pazienti con CNS 2/3 alla diagnosi ricevono anche una tripla terapia intratecale comprendente metotrexato, idrocortisone e citarabina (ITT) nei giorni 8 e 15. I pazienti Ph+ nelle coorti 3, 4 e 5 ricevono imatinib mesilato orale nei giorni 1-21. Entro 4 giorni dall'inizio della terapia di consolidamento, i pazienti con leucemia testicolare comprovata da biopsia vengono sottoposti a radioterapia giornaliera per 12 giorni.

BLOCCO DI CONSOLIDAMENTO 2: i pazienti ricevono metotrexato IV ad alto dosaggio per 24 ore e ITT il giorno 1 seguito da citarabina IV ad alto dosaggio per 3 ore, ogni 12 ore nei giorni 2 e 3. I pazienti ricevono anche leucovorin calcio IV o per via orale ogni 6 ore per 3 dosi a partire dal giorno 2 e G-CSF SC nei giorni 4-13 o fino al ripristino della conta ematica. I pazienti Ph+ nelle coorti 2, 3, 4 e 5 ricevono imatinib mesilato orale come nel blocco di consolidamento 1. I pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (HSCT) procedono alla chemioterapia preparativa. Tutti gli altri pazienti procedono al blocco di reinduzione 1.

BLOCCO DI REINDUZIONE 1: i pazienti ricevono vincristina IV nei giorni 1, 8 e 15; daunorubicina IV nei giorni 1 e 2; ciclofosfamide EV in 30 minuti, ogni 12 ore nei giorni 3 e 4; pegaspargasi per via intramuscolare (IM) il giorno 4; e ITT nei giorni 1 e 15. I pazienti ricevono anche desametasone per via orale due volte al giorno nei giorni 1-7 e 15-21 e G-CSF SC nei giorni 5-14 o fino al ripristino della conta ematica. I pazienti Ph+ nelle coorti 2, 4 e 5 ricevono imatinib mesilato come nel blocco di consolidamento 1.

BLOCCO 1 DI INTENSIFICAZIONE: i pazienti ricevono metotrexato IV ad alte dosi per 24 ore nei giorni 1 e 15 e ITT nei giorni 1 e 22. I pazienti ricevono anche leucovorin calcio IV o per via orale ogni 6 ore per 3 dosi a partire dai giorni 2 e 16. I pazienti ricevono etoposide IV per 2 ore seguito da ciclofosfamide IV per 30 minuti nei giorni 22-24; G-CSF SC nei giorni 27-36 o fino al ripristino della conta ematica; citarabina ad alte dosi EV per 3 ore, ogni 12 ore nei giorni 43 e 44; e asparaginasi IM il giorno 44. I pazienti Ph+ nelle coorti 1 e 4 ricevono imatinib mesilato per via orale nei giorni 43-63 e i pazienti nella coorte 5 ricevono imatinib mesilato per via orale nei giorni 1-56.

BLOCCO DI REINDUZIONE 2: i pazienti ricevono vincristina, daunorubicina, ciclofosfamide, pegaspargasi, desametasone e G-CSF come nel blocco di reinduzione 1. I pazienti ricevono anche ITT nei giorni 1 e 15. I pazienti Ph+ ricevono imatinib mesilato come nel blocco di reinduzione 1.

BLOCCO DI INTENSIFICAZIONE 2: I pazienti ricevono metotrexato, leucovorin calcio, etoposide, ciclofosfamide, filgrastim, citarabina e asparaginasi come nel blocco di intensificazione 1. I pazienti Ph+ ricevono imatinib mesilato come nel blocco di intensificazione 1.

MANTENIMENTO 1: i pazienti ricevono metotrexato IV ad alte dosi e leucovorin calcio come nel blocco di consolidamento 2. I pazienti ricevono anche ITT e vincristina IV nei giorni 1 e 29; desametasone orale due volte al giorno nei giorni 1-5 e 29-33; metotrexato orale nei giorni 8, 15 e 22; mercaptopurina orale nei giorni 8-28; etoposide IV in 2 ore seguito da ciclofosfamide IV in 30 minuti nei giorni 29-33; e G-CSF SC nei giorni 34-43. I pazienti Ph+ nelle coorti 1-4 ricevono imatinib mesilato per via orale nei giorni 29-49 e i pazienti nella coorte 5 ricevono imatinib mesilato per via orale nei giorni 1-56. Il trattamento si ripete ogni 8 settimane per 4 cicli in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

MANTENIMENTO 2: I pazienti ricevono vincristina e desametasone come nel mantenimento 1. A partire dal giorno 1, i pazienti vengono sottoposti a radioterapia cranica una volta al giorno, 5 giorni a settimana, per circa 2 settimane. I pazienti ricevono anche metotrexato orale nei giorni 8, 15, 22, 29, 36, 43 e 50 e mercaptopurina orale nei giorni 11-56. I pazienti Ph+ nelle coorti 1-4 ricevono imatinib mesilato per via orale nei giorni 1-21 e 29-49, mentre i pazienti nella coorte 5 ricevono imatinib mesilato per via orale nei giorni 1-56.

MANTENIMENTO 3: i pazienti ricevono vincristina e desametasone come nel mantenimento 2. I pazienti ricevono anche metotrexato orale nei giorni 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43 e 50; e mercaptopurina orale nei giorni 1-56. I pazienti Ph+ ricevono imatinib mesilato come nel mantenimento 2. Il trattamento si ripete ogni 8 settimane per 7 cicli (12 cicli in totale nel mantenimento 1, 2 e 3) in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

I pazienti possono essere sottoposti a HSCT allogenico dopo il blocco 2 di consolidamento se è disponibile un donatore relativo HLA-DR compatibile o HLA-A o -B compatibile o 1 antigene non compatibile.

I pazienti con leucemia del sistema nervoso centrale vengono sottoposti a radioterapia cranica 3 volte al giorno nei giorni da -10 a -8. Tutti i pazienti sono sottoposti a radioterapia due volte al giorno nei giorni da -7 a -5 e ricevono etoposide IV il giorno -4 e ciclofosfamide IV nei giorni -3 e -2. I pazienti vengono sottoposti a trapianto di midollo osseo allogenico, cellule staminali del sangue periferico o sangue del cordone ombelicale il giorno 0. I pazienti ricevono ciclosporina EV a partire dal giorno -1 e continuando ogni 12 ore, passando alla somministrazione orale quando possibile, fino al giorno 60 e successivamente riducendola gradualmente. I pazienti ricevono anche metotrexato nei giorni 1, 3 e 6. A partire da 16-24 settimane dopo il trapianto, i pazienti Ph+ ricevono imatinib mesilato per via orale una volta al giorno per 24 settimane.

I pazienti vengono seguiti ogni 4-8 settimane per 1 anno, ogni 3 mesi per 1 anno, ogni 6 mesi per 1 anno e successivamente ogni anno. I pazienti sottoposti a HSCT vengono seguiti settimanalmente per il primo anno.