Kombinovaná chemoterapie s nebo bez transplantace periferních kmenových buněk v léčbě dětí s akutní lymfoblastickou leukémií

PRIMÁRNÍ CÍLE:

I. Zjistit proveditelnost léčby intenzifikovanou chemoterapií z hlediska toxicity a přírůstku pacientů u dětí s velmi rizikovou akutní lymfoblastickou leukémií.

II. Stanovte proveditelnost a účinnost následné intenzifikované chemoterapie s alogenní transplantací hematopoetických kmenových buněk u pacientů s HLA-shodnými příbuznými dárci.

III. Stanovte toxicitu imatinib mesylátu v kombinaci s intenzifikovanou chemoterapií u pacientů s pozitivním chromozomem Philadelphia.

IV. Určete přežití bez události u pacientů léčených tímto režimem. V. Zjistěte, zda minimální reziduální nemoc (MDR) po indukční terapii a před intenzifikační terapií může u těchto pacientů predikovat relaps.

VI. Určete, zda je MDR po intenzifikaci prognosticky významná. VII. Určete, zda vzory genové exprese předpovídají recidivu onemocnění nebo odpověď na imatinib mesylát.

PŘEHLED: Toto je multicentrická studie. Toto je také studie s eskalací dávky imatinib mesylátu u pacientů s pozitivním chromozomem Philadelphia (Ph+). Pacienti jsou stratifikováni podle stavu chromozomu Philadelphia (Ph) (Ph-pozitivní vs. Ph-negativní nebo neurčitý), hypodiploidie (ano vs ne), translokace MLL (11q23) A pomalé časné odpovědi na předchozí indukční terapii (ano vs ne) a selhala předchozí indukční terapie (ano vs ne).

Skupiny 8-12 Ph+ pacientů dostávají eskalující dávky imatinib mesylátu podle pokynů pro každý léčebný blok této studie, dokud není stanovena maximální tolerovaná dávka (MTD) pro každou léčebnou kombinaci. MTD je definována jako dávka předcházející dávce, při které se u 2 ze 6 pacientů projeví toxicita omezující dávku. Dalších 35 pacientů je léčeno na MTD.

KONSOLIDAČNÍ BLOK 1: Pacienti dostávají etoposid IV po dobu 1 hodiny následovaný ifosfamidem IV po dobu 1,5 hodiny ve dnech 1-5. Pacienti také dostávají methotrexát intratekálně v den 1 a filgrastim (G-CSF) subkutánně (SC) ve dnech 6-15 nebo dokud se krevní obraz neupraví. Pacienti s CNS 2/3 při diagnóze také dostávají intratekální trojitou terapii zahrnující methotrexát, hydrokortison a cytarabin (ITT) ve dnech 8 a 15. Ph+ pacienti v kohortách 3, 4 a 5 dostávají perorální imatinib mesylát ve dnech 1-21. Do 4 dnů od zahájení konsolidační terapie pacienti s biopsií prokázanou testikulární leukémií podstupují radioterapii denně po dobu 12 dnů.

KONSOLIDAČNÍ BLOK 2: Pacienti dostávají vysoké dávky methotrexátu IV během 24 hodin a ITT v den 1 následované vysokou dávkou cytarabinu IV po dobu 3 hodin, každých 12 hodin ve dnech 2 a 3. Pacienti také dostávají leukovorin kalcium IV nebo perorálně každých 6 hodin pro 3 dávky počínaje dnem 2 a G-CSF SC ve dnech 4-13 nebo dokud se krevní obraz neupraví. Ph+ pacienti v kohortách 2, 3, 4 a 5 dostávají perorálně imatinib mesylát jako v konsolidačním bloku 1. Pacienti podstupující alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) pokračují v preparativní chemoterapii. Všichni ostatní pacienti pokračují do reindukčního bloku 1.

REINDUKČNÍ BLOK 1: Pacienti dostávají vinkristin IV ve dnech 1, 8 a 15; daunorubicin IV ve dnech 1 a 2; cyklofosfamid IV po dobu 30 minut, každých 12 hodin ve dnech 3 a 4; pegaspargasa intramuskulárně (IM) 4. den; a ITT ve dnech 1 a 15. Pacienti také dostávají perorálně dexamethason dvakrát denně ve dnech 1-7 a 15-21 a G-CSF SC ve dnech 5-14 nebo dokud se krevní obraz neupraví. Ph+ pacienti v kohortách 2, 4 a 5 dostávají imatinib mesylát jako v konsolidačním bloku 1.

INTENZIFIKAČNÍ BLOK 1: Pacienti dostávají vysoké dávky methotrexátu IV během 24 hodin ve dnech 1 a 15 a ITT ve dnech 1 a 22. Pacienti také dostávají leukovorin kalcium IV nebo perorálně každých 6 hodin ve 3 dávkách počínaje 2. a 16. dnem. Pacienti dostávají etoposid IV po dobu 2 hodin následovaný cyklofosfamidem IV po dobu 30 minut ve dnech 22-24; G-CSF SC ve dnech 27-36 nebo dokud se krevní obraz neupraví; vysoká dávka cytarabinu IV po dobu 3 hodin, každých 12 hodin ve dnech 43 a 44; a asparagináza IM v den 44. Ph+ pacienti v kohortách 1 a 4 dostávají perorální imatinib mesylát ve dnech 43-63 a pacienti v kohortě 5 dostávají perorální imatinib mesylát ve dnech 1-56.

REINDUKČNÍ BLOK 2: Pacienti dostávají vinkristin, daunorubicin, cyklofosfamid, pegaspargázu, dexamethason a G-CSF jako v reindukčním bloku 1. Pacienti také dostávají ITT 1. a 15. den. Ph+ pacienti dostávají imatinib mesylát jako v reindukčním bloku 1.

INTENZIFIKAČNÍ BLOK 2: Pacienti dostávají metotrexát, leukovorin kalcium, etoposid, cyklofosfamid, filgrastim, cytarabin a asparaginázu jako v intenzifikačním bloku 1. Ph+ pacienti dostávají imatinib mesylát jako v intenzifikačním bloku 1.

ÚDRŽBA 1: Pacienti dostávají vysoké dávky methotrexátu IV a leukovorin kalcium jako v konsolidačním bloku 2. Pacienti také dostávají ITT a vinkristin IV ve dnech 1 a 29; perorální dexamethason dvakrát denně ve dnech 1-5 a 29-33; perorální methotrexát ve dnech 8, 15 a 22; orální merkaptopurin ve dnech 8-28; etoposid IV během 2 hodin následovaný cyklofosfamidem IV během 30 minut ve dnech 29-33; a G-CSF SC ve dnech 34-43. Ph+ pacienti v kohortách 1-4 dostávají perorální imatinib mesylát ve dnech 29-49 a pacienti v kohortě 5 dostávají perorální imatinib mesylát ve dnech 1-56. Léčba se opakuje každých 8 týdnů ve 4 cyklech bez progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

ÚDRŽBA 2: Pacienti dostávají vinkristin a dexamethason jako při udržovací léčbě 1. Počínaje dnem 1 pacienti podstupují kraniální radioterapii jednou denně, 5 dní v týdnu, po dobu přibližně 2 týdnů. Pacienti také dostávají perorálně metotrexát ve dnech 8, 15, 22, 29, 36, 43 a 50 a perorálně merkaptopurin ve dnech 11-56. Ph+ pacienti v kohortách 1-4 dostávají perorální imatinib mesylát ve dnech 1-21 a 29-49 a pacienti v kohortě 5 dostávají perorální imatinib mesylát ve dnech 1-56.

ÚDRŽBA 3: Pacienti dostávají vinkristin a dexamethason jako při udržovací léčbě 2. Pacienti také dostávají perorálně metotrexát ve dnech 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43 a 50; a perorální merkaptopurin ve dnech 1-56. Ph+ pacienti dostávají imatinib mesylát jako v udržovací fázi 2. Léčba se opakuje každých 8 týdnů v 7 cyklech (celkem 12 cyklů v udržovací fázi 1, 2 a 3) bez progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Pacienti mohou podstoupit alogenní HSCT po konsolidačním bloku 2, pokud je dostupný relativní dárce odpovídající HLA-DR nebo HLA-A nebo -B nebo 1 neshodný antigen.

Pacienti s leukémií CNS podstupují kraniální radioterapii 3x denně ve dnech -10 až -8. Všichni pacienti podstupují radioterapii dvakrát denně ve dnech -7 až -5 a dostávají etoposid IV v den -4 a cyklofosfamid IV ve dnech -3 a -2. Pacienti podstupují alogenní transplantaci kostní dřeně, periferních krevních kmenových buněk nebo pupečníkové krve v den 0. Pacienti dostávají cyklosporin IV počínaje dnem -1 a pokračují každých 12 hodin, přičemž se přechází na perorální podávání, pokud je to možné, až do dne 60 a poté se postupně snižuje. Pacienti také dostávají methotrexát ve dnech 1, 3 a 6. Počínaje 16-24 týdny po transplantaci dostávají pacienti Ph+ perorální imatinib mesylát jednou denně po dobu 24 týdnů.

Pacienti jsou sledováni každých 4-8 týdnů po dobu 1 roku, každé 3 měsíce po dobu 1 roku, každých 6 měsíců po dobu 1 roku a poté každoročně. Pacienti podstupující HSCT jsou sledováni každý týden po dobu prvního roku.