Kombinationskemoterapi med eller uden perifer stamcelletransplantation til behandling af børn med akut lymfatisk leukæmi

PRIMÆRE MÅL:

I. Bestem muligheden for behandling med intensiveret kemoterapi, med hensyn til toksicitet og patienttilvækst, hos børn med meget højrisiko akut lymfatisk leukæmi.

II. Bestem gennemførligheden og effektiviteten af ​​at følge intensiveret kemoterapi med allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation hos patienter med HLA-matchede relaterede donorer.

III. Bestem toksiciteten af ​​imatinibmesylat i kombination med intensiveret kemoterapi hos Philadelphia-kromosompositive patienter.

IV. Bestem den hændelsesfrie overlevelse for patienter behandlet med dette regime. V. Bestem, om minimal residual sygdom (MDR) efter induktionsterapi og før intensiveringsterapi kan forudsige tilbagefald hos disse patienter.

VI. Bestem, om MDR efter intensivering er prognostisk signifikant. VII. Bestem, om genekspressionsmønstre forudsiger sygdomstilbagefald eller respons på imatinibmesylat.

OVERSIGT: Dette er en multicenterundersøgelse. Dette er også en dosis-eskaleringsundersøgelse af imatinibmesylat hos Philadelphia kromosompositive (Ph+) patienter. Patienterne stratificeres efter Philadelphia-kromosom (Ph) status (Ph-positiv vs Ph-negativ eller ubestemt), hypodiploidi (ja vs nej), MLL-translokation (11q23) OG langsom tidlig respons på tidligere induktionsterapi (ja vs nej), og mislykket forudgående induktionsterapi (ja vs nej).

Kohorter på 8-12 Ph+ patienter modtager eskalerende doser af imatinibmesylat i henhold til retningslinjerne for hver behandlingsblok i denne undersøgelse, indtil den maksimalt tolererede dosis (MTD) for hver behandlingskombination er bestemt. MTD er defineret som den dosis, der går forud for den dosis, hvor 2 ud af 6 patienter oplever dosisbegrænsende toksicitet. Yderligere 35 patienter behandles på MTD.

KONSOLIDERINGSBLOK 1: Patienterne får etoposid IV over 1 time efterfulgt af ifosfamid IV over 1,5 time på dag 1-5. Patienterne får også methotrexat intratekalt på dag 1 og filgrastim (G-CSF) subkutant (SC) på dag 6-15 eller indtil blodtallene er genoprettet. Patienter med CNS 2/3 ved diagnosen modtager også intratekal tripelterapi omfattende methotrexat, hydrocortison og cytarabin (ITT) på dag 8 og 15. Ph+ patienter i kohorter 3, 4 og 5 får oralt imatinibmesylat på dag 1-21. Inden for 4 dage efter påbegyndelse af konsolideringsterapi, gennemgår patienter med biopsi-bevist testikel leukæmi daglig strålebehandling i 12 dage.

KONSOLIDERINGSBLOK 2: Patienterne får højdosis methotrexat IV over 24 timer og ITT på dag 1 efterfulgt af højdosis cytarabin IV over 3 timer, hver 12. time på dag 2 og 3. Patienterne får også leucovorin calcium IV eller oralt hver 6. time for 3 doser begyndende på dag 2, og G-CSF SC på dag 4-13, eller indtil blodtallene genoprettes. Ph+-patienter i kohorter 2, 3, 4 og 5 får oralt imatinibmesylat som i konsolideringsblok 1. Patienter, der gennemgår allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT), går videre til præparativ kemoterapi. Alle andre patienter fortsætter til reduktionsblok 1.

REINDUKTIONSBLOK 1: Patienter modtager vincristin IV på dag 1, 8 og 15; daunorubicin IV på dag 1 og 2; cyclophosphamid IV over 30 minutter, hver 12. time på dag 3 og 4; pegaspargase intramuskulært (IM) på dag 4; og ITT på dag 1 og 15. Patienterne får også oral dexamethason to gange dagligt på dag 1-7 og 15-21 og G-CSF SC på dag 5-14, eller indtil blodtallene genoprettes. Ph+ patienter i kohorter 2, 4 og 5 modtager imatinibmesylat som i konsolideringsblok 1.

INTENSIFIKATIONSBLOK 1: Patienter får højdosis methotrexat IV over 24 timer på dag 1 og 15 og ITT på dag 1 og 22. Patienter får også leucovorin calcium IV eller oralt hver 6. time i 3 doser begyndende på dag 2 og 16. Patienter får etoposid IV over 2 timer efterfulgt af cyclophosphamid IV over 30 minutter på dag 22-24; G-CSF SC på dag 27-36 eller indtil blodtallene genoprettes; højdosis cytarabin IV over 3 timer, hver 12. time på dag 43 og 44; og asparaginase IM på dag 44. Ph+ patienter i kohorte 1 og 4 får oralt imatinibmesylat på dag 43-63, og patienter i kohorte 5 får oralt imatinibmesylat på dag 1-56.

REINDUKTIONSBLOK 2: Patienterne får vincristin, daunorubicin, cyclophosphamid, pegaspargase, dexamethason og G-CSF som i reinduktionsblok 1. Patienterne får også ITT på dag 1 og 15. Ph+ patienter får imatinibmesylat som i reinduktionsblok 1.

INTENSIFIKATIONSBLOK 2: Patienterne får methotrexat, leucovorin calcium, etoposid, cyclophosphamid, filgrastim, cytarabin og asparaginase som i intensiveringsblok 1. Ph+ patienter får imatinibmesylat som i intensiveringsblok 1.

VEDLIGEHOLDELSE 1: Patienterne får højdosis methotrexat IV og leucovorin calcium som i konsolideringsblok 2. Patienterne får også ITT og vincristin IV på dag 1 og 29; oral dexamethason to gange dagligt på dag 1-5 og 29-33; oral methotrexat på dag 8, 15 og 22; oral mercaptopurin på dag 8-28; etoposid IV over 2 timer efterfulgt af cyclophosphamid IV over 30 minutter på dag 29-33; og G-CSF SC på dag 34-43. Ph+ patienter i kohorte 1-4 får oralt imatinibmesylat på dag 29-49 og patienter i kohorte 5 får oralt imatinibmesylat på dag 1-56. Behandlingen gentages hver 8. uge i 4 forløb i fravær af sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.

VEDLIGEHOLDELSE 2: Patienterne får vincristin og dexamethason som ved vedligeholdelse 1. Fra dag 1 gennemgår patienterne kraniel strålebehandling én gang dagligt, 5 dage om ugen, i ca. 2 uger. Patienterne får også oral methotrexat på dag 8, 15, 22, 29, 36, 43 og 50 og oral mercaptopurin på dag 11-56. Ph+ patienter i kohorte 1-4 får oralt imatinibmesylat på dag 1-21 og 29-49, og patienter i kohorte 5 får oralt imatinibmesylat på dag 1-56.

VEDLIGEHOLDELSE 3: Patienterne får vincristin og dexamethason som ved vedligeholdelse 2. Patienterne får også oral methotrexat på dag 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43 og 50; og oral mercaptopurin på dag 1-56. Ph+-patienter får imatinibmesylat som ved vedligeholdelse 2. Behandlingen gentages hver 8. uge i 7 kure (i alt 12 kure i vedligeholdelse 1, 2 og 3) i fravær af sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.

Patienter kan gennemgå allogen HSCT efter konsolideringsblok 2, hvis der er en tilgængelig HLA-DR-matchet eller HLA-A- eller -B-matchet eller 1 antigen-mismatchet relativ donor.

Patienter med CNS leukæmi gennemgår kraniel strålebehandling 3 gange dagligt på dag -10 til -8. Alle patienter gennemgår strålebehandling to gange dagligt på dag -7 til -5 og modtager etoposid IV på dag -4 og cyclophosphamid IV på dag -3 og -2. Patienter gennemgår transplantation af allogen knoglemarv, perifer blodstamcelle eller navlestrengsblod på dag 0. Patienterne får ciclosporin IV begyndende på dag -1 og fortsætter hver 12. time, hvor de skifter til oral administration, når det er muligt, indtil dag 60 og nedtrappes derefter. Patienter får også methotrexat på dag 1, 3 og 6. Begyndende 16-24 uger efter transplantationen får Ph+-patienter oralt imatinibmesylat én gang dagligt i 24 uger.

Patienterne følges hver 4.-8. uge i 1 år, hver 3. måned i 1 år, hver 6. måned i 1 år og derefter årligt. Patienter, der gennemgår HSCT, følges ugentligt i det første år.