転移性乳がん患者におけるカペシタビンとエクシシュリンドの安全性、有効性および薬物動態

この研究の理論的根拠:

カペシタビンは、アントラサイクリンとタキサンの両方の化学療法が効果がなかった転移性乳がん患者に対する第 2 選択または第 3 選択の化学療法として食品医薬品局 (FDA) によって承認されています。 カペシタビンは、これらの患者において約 20% の客観的な腫瘍反応を引き起こし、反応持続期間の中央値は 32 週間です (1)。 これらの結果は、アントラサイクリンおよびタキサン耐性乳がんの治療における改善が必要であることを示しています。 Exisulind (スリンダク スルホン、FGN-1、APTOSYNTM) は、広く使用されている非ステロイド性抗炎症薬 (NSAID) であるスリンダクのスルホン代謝物です。 スリンダクスルホンは、シクロオキシゲナーゼの 2 つのアイソフォーム、COX 1 および COX 2 に対する阻害活性を欠き、NSAID に関連する胃腸および腎臓への毒性もありません。 Exisulind は、正常細胞に影響を与えることなく、結腸、前立腺、乳房上皮細胞などのさまざまな腫瘍細胞におけるプログラム細胞死を選択的に刺激します (2、3)。 Exisulind は、in vitro で乳癌細胞株の増殖を阻害し、ラットにおける化学誘発性の乳癌発生も阻害します (4,5)。 この薬剤は、シスプラチン、タキサン、レチノイドなどの細胞毒性化合物の多様なグループとも相乗効果があります (6)。 Exisulind は、cGMP を特異的に分解する PDE5 ファミリーに属する新規ホスホジエステラーゼを阻害することによってその効果を発揮します (7)。 この酵素を阻害すると、細胞内 cGMP レベルが上昇し、まだ知られていないメカニズムによってアポトーシスが引き起こされます。 Exisulind は転写因子 NF-kB も阻害します (8)。 NF-kB 経路は、炎症性サイトカイン、細胞毒性物質、酸化ストレスへの曝露などの細胞ストレスによって活性化されます (9)。 NF-kB の活性化は細胞死から保護すると考えられているため、この転写因子の阻害はエキシシュリンドのアポトーシス促進、化学療法増強効果に寄与している可能性があります。

Exisulind は腫瘍細胞のアポトーシスを選択的に促進しますが、化学療法薬は非選択的にプログラムされた細胞死を誘導します。 我々は、この 2 つの薬剤を組み合わせると、化学療法の細胞毒性活性が選択的に増強され、反応率が増加すると仮説を立てています。 さらに、化学療法の投与の間に、がん細胞のアポトーシスを選択的に誘導する毒性の低い薬剤を用いた継続的な維持治療は、反応期間を改善する可能性があり、最終的には生存率の向上と生活の質の向上につながる可能性があります。 各薬物単独では、ヒトにおける最大許容用量が確立されています。 ただし、エキシシュリンドとカペシタビンの組み合わせはテストされていません。 この第 I-II 相試験は、転移性乳がん患者におけるこの併用療法の安全性と有効性を試験するために提案されています。