Seguridad, eficacia y farmacocinética entre capecitabina y exisulind en pacientes con cáncer de mama metastásico

Justificación de este estudio:

La Capecitabina está aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) como quimioterapia de segunda o tercera línea para pacientes con cáncer de mama metastásico que anteriormente no habían respondido a la quimioterapia con antraciclinas ni con taxanos. La capecitabina produce una respuesta tumoral objetiva de alrededor del 20 % con una mediana de duración de la respuesta de 32 semanas en estos pacientes (1). Estos resultados indican que se necesitan mejoras en el tratamiento del cáncer de mama resistente a antraciclinas y taxanos. Exisulind (sulindac sulfone, FGN-1, APTOSYNTM) es un metabolito de sulfona de sulindac, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) ampliamente utilizado. La sulindac sulfona carece de actividad inhibitoria sobre las dos isoformas de la ciclooxigenasa, COX 1 y COX 2, y carece de la toxicidad gastrointestinal y renal asociada con los AINE. Exisulind estimula selectivamente la muerte celular programada en una variedad de células neoplásicas, incluidas las células epiteliales mamarias, de colon y de próstata, sin afectar a las células normales (2,3). Exisulind inhibe el crecimiento de líneas celulares de cáncer de mama in vitro y también inhibe la carcinogénesis mamaria inducida químicamente en ratas (4,5). El fármaco también es sinérgico con un grupo diverso de compuestos citotóxicos que incluyen cisplatino, taxanos y retinoides (6). Exisulind ejerce sus efectos mediante la inhibición de una nueva fosfodiesterasa que pertenece a la familia PDE5 que degrada específicamente el GMPc (7). La inhibición de esta enzima da como resultado un aumento en los niveles de cGMP intracelular y conduce a la apoptosis a través de un mecanismo aún desconocido. Exisulind también inhibe el factor de transcripción NF-kB (8). La vía NF-kB se activa por el estrés celular, incluida la exposición a citoquinas inflamatorias, agentes citotóxicos y estrés oxidativo (9). Se cree que la activación de NF-kB protege de la muerte celular, por lo tanto, la inhibición de este factor de transcripción puede contribuir al efecto proapoptótico potenciador de la quimioterapia de exisulind.

Exisulind promueve selectivamente la apoptosis en células neoplásicas, mientras que los fármacos quimioterapéuticos inducen la muerte celular programada de manera no selectiva. Presumimos que la combinación de los 2 fármacos aumentará las tasas de respuesta al aumentar selectivamente la actividad citotóxica de la quimioterapia. Además, el tratamiento de mantenimiento continuo, entre dosis de quimioterapia, con un fármaco mínimamente tóxico que induce selectivamente la apoptosis de las células cancerosas puede mejorar la duración de la respuesta y, en última instancia, puede traducirse en una mejor supervivencia y una mejor calidad de vida. Cada fármaco por sí solo tiene una dosis máxima tolerada establecida en humanos. Sin embargo, no se ha probado la combinación de exisulind y capecitabina. Se propone este estudio de fase I-II para evaluar la seguridad y la eficacia de esta combinación en pacientes con cáncer de mama metastásico.