Sikkerhet, effekt og farmakokinetisk mellom capecitabin og exisulind hos metastaserende brystkreftpasienter

Begrunnelse for denne studien:

Capecitabine er godkjent av Food and Drug Administration (FDA) som 2. eller 3. linje kjemoterapi for pasienter med metastatisk brystkreft som tidligere har mislyktes med både antracyklin- og taxan-kjemoterapi. Capecitabin gir objektiv tumorrespons på rundt 20 % med en median responsvarighet på 32 uker hos disse pasientene (1). Disse resultatene indikerer at det er behov for forbedringer i behandlingen av antracyklin- og taxanresistent brystkreft. Exisulind (sulindac sulfone, FGN-1, APTOSYNTM) er en sulfonmetabolitt av sulindac, et mye brukt ikke-steroid antiinflammatorisk (NSAID) medikament. Sulindac sulfon mangler hemmende aktivitet på de to isoformene av cyklooksygenase, COX 1 og COX 2, og er blottet for gastrointestinal og renal toksisitet som er assosiert med NSAIDs. Exisulind stimulerer selektivt programmert celledød i en rekke neoplastiske celler inkludert colon-, prostata- og brystepitelceller uten å påvirke normale celler (2,3). Exisulind hemmer veksten av brystkreftcellelinjer in vitro og hemmer også kjemisk indusert brystkreft hos rotter (4,5). Legemidlet er også synergistisk med en mangfoldig gruppe av cytotoksiske forbindelser inkludert cisplatin, taxaner og retinoider (6). Exisulind utøver sine effekter ved å hemme en ny fosfodiesterase som tilhører PDE5-familien som spesifikt bryter ned cGMP (7). Hemming av dette enzymet resulterer i en økning i intracellulære cGMP-nivåer og fører til apoptose gjennom ennå ukjent mekanisme. Exisulind hemmer også transkripsjonsfaktor NF-kB (8). NF-kB-banen aktiveres av cellulært stress inkludert eksponering for inflammatoriske cytokiner, cytotoksiske midler og oksidativt stress (9). Det antas at aktivering av NF-kB beskytter mot celledød, derfor kan hemming av denne transkripsjonsfaktoren bidra til den proapoptotiske, kjemoterapipotenserende effekten av exisulind.

Exisulind fremmer selektivt apoptose i neoplastiske celler, mens kjemoterapeutiske legemidler induserer programmert celledød på en ikke-selektiv måte. Vi antar at kombinasjonen av de 2 medikamentene vil øke responsraten ved selektivt å øke den cytotoksiske aktiviteten til kjemoterapi. Videre kan kontinuerlig vedlikeholdsbehandling, mellom kjemoterapidoser, med et minimalt giftig medikament som selektivt induserer apoptose av kreftceller forbedre responsvarigheten og til slutt kan føre til forbedret overlevelse og bedre livskvalitet. Hvert medikament alene har en etablert maksimal tolerert dose hos mennesker. Kombinasjonen av exisulind og capecitabin er imidlertid ikke testet. Denne fase I-II-studien er foreslått for å teste sikkerhet og effekt av denne kombinasjonen hos pasienter med metastatisk brystkreft.