Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik zwischen Capecitabin und Exisulind bei Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs

Begründung für diese Studie:

Capecitabin ist von der Food and Drug Administration (FDA) als Zweit- oder Drittlinien-Chemotherapie für Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs zugelassen, bei denen zuvor sowohl eine Anthrazyklin- als auch eine Taxan-Chemotherapie versagt haben. Capecitabin führt bei diesen Patienten zu einer objektiven Tumorreaktion von etwa 20 % mit einer mittleren Reaktionsdauer von 32 Wochen (1). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Verbesserungen bei der Behandlung von Anthracyclin- und Taxan-resistentem Brustkrebs erforderlich sind. Exisulind (Sulindacsulfon, FGN-1, APTOSYNTM) ist ein Sulfonmetabolit von Sulindac, einem weit verbreiteten nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimittel (NSAID). Sulindac-Sulfon hat keine hemmende Wirkung auf die beiden Isoformen der Cyclooxygenase, COX 1 und COX 2, und weist keine gastrointestinale und renale Toxizität auf, die mit NSAIDs verbunden ist. Exisulind stimuliert selektiv den programmierten Zelltod in einer Vielzahl neoplastischer Zellen, einschließlich Dickdarm-, Prostata- und Brustepithelzellen, ohne normale Zellen zu beeinträchtigen (2,3). Exisulind hemmt das Wachstum von Brustkrebszelllinien in vitro und hemmt auch die chemisch induzierte Brustkrebsentstehung bei Ratten (4,5). Das Medikament wirkt auch synergistisch mit einer vielfältigen Gruppe zytotoxischer Verbindungen, darunter Cisplatin, Taxane und Retinoide (6). Exisulind entfaltet seine Wirkung durch die Hemmung einer neuartigen Phosphodiesterase, die zur PDE5-Familie gehört und cGMP spezifisch abbaut (7). Die Hemmung dieses Enzyms führt zu einem Anstieg der intrazellulären cGMP-Spiegel und führt über einen noch unbekannten Mechanismus zur Apoptose. Exisulind hemmt auch den Transkriptionsfaktor NF-kB (8). Der NF-kB-Weg wird durch zellulären Stress aktiviert, einschließlich der Exposition gegenüber entzündlichen Zytokinen, zytotoxischen Wirkstoffen und oxidativem Stress (9). Es wird angenommen, dass die Aktivierung von NF-kB vor dem Zelltod schützt. Daher kann die Hemmung dieses Transkriptionsfaktors zur proapoptotischen, die Chemotherapie verstärkenden Wirkung von Exisulind beitragen.

Exisulind fördert selektiv die Apoptose in neoplastischen Zellen, während Chemotherapeutika den programmierten Zelltod auf nicht selektive Weise induzieren. Wir gehen davon aus, dass die Kombination der beiden Medikamente die Ansprechraten durch selektive Steigerung der zytotoxischen Aktivität der Chemotherapie erhöht. Darüber hinaus kann eine kontinuierliche Erhaltungstherapie zwischen den Chemotherapie-Dosen mit einem minimal toxischen Medikament, das selektiv die Apoptose von Krebszellen induziert, die Ansprechdauer verbessern und letztendlich zu einem verbesserten Überleben und einer besseren Lebensqualität führen. Für jedes Medikament gibt es eine festgelegte maximale verträgliche Dosis beim Menschen. Die Kombination von Exisulind und Capecitabin wurde jedoch nicht getestet. Diese Phase-I-II-Studie soll die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Kombination bei Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs testen.