Veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek tussen capecitabine en exisulind bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker

Reden voor dit onderzoek:

Capecitabine is goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA) als 2e of 3e lijns chemotherapie voor patiënten met gemetastaseerde borstkanker bij wie eerder zowel anthracycline als taxaanchemotherapie niet hebben gefaald. Capecitabine produceert bij deze patiënten een objectieve tumorrespons van ongeveer 20% met een mediane responsduur van 32 weken (1). Deze resultaten geven aan dat verbeteringen in de behandeling van anthracycline- en taxaanresistente borstkanker nodig zijn. Exisulind (sulindac sulfon, FGN-1, APTOSYNTM) is een sulfonmetaboliet van sulindac, een veelgebruikt niet-steroïde anti-inflammatoir (NSAID) geneesmiddel. Sulindac-sulfon heeft geen remmende werking op de twee isovormen van cyclo-oxygenase, COX 1 en COX 2, en is verstoken van gastro-intestinale en renale toxiciteit die wordt geassocieerd met NSAID's. Exisulind stimuleert selectief geprogrammeerde celdood in een verscheidenheid aan neoplastische cellen, waaronder colon-, prostaat- en borstepitheelcellen zonder de normale cellen aan te tasten (2,3). Exisulind remt de groei van borstkankercellijnen in vitro en remt ook chemisch geïnduceerde borstcarcinogenese bij ratten (4,5). Het medicijn is ook synergetisch met een diverse groep cytotoxische verbindingen, waaronder cisplatine, taxanen en retinoïden (6). Exisulind oefent zijn effecten uit door een nieuwe fosfodiësterase te remmen die tot de PDE5-familie behoort en die specifiek cGMP afbreekt (7). Remming van dit enzym resulteert in een stijging van intracellulaire cGMP-niveaus en leidt tot apoptose via een nog onbekend mechanisme. Exisulind remt ook de transcriptiefactor NF-kB (8). De NF-kB-route wordt geactiveerd door cellulaire stress, waaronder blootstelling aan inflammatoire cytokines, cytotoxische middelen en oxidatieve stress (9). Er wordt aangenomen dat activering van NF-kB beschermt tegen celdood, daarom kan remming van deze transcriptiefactor bijdragen aan het proapoptotische, chemotherapie versterkende effect van exisulinde.

Exisulind bevordert selectief apoptose in neoplastische cellen, terwijl chemotherapeutica op een niet-selectieve manier geprogrammeerde celdood induceren. We veronderstellen dat de combinatie van de 2 geneesmiddelen de responspercentages zal verhogen door selectief de cytotoxische activiteit van chemotherapie te vergroten. Bovendien kan een continue onderhoudsbehandeling, tussen doses chemotherapie, met een minimaal toxisch medicijn dat selectief apoptose van kankercellen induceert, de responsduur verbeteren en zich uiteindelijk vertalen in een verbeterde overleving en een betere kwaliteit van leven. Elk medicijn alleen heeft een vastgestelde maximaal getolereerde dosis bij mensen. De combinatie van exisulinde en capecitabine is echter niet getest. Deze fase I-II studie wordt voorgesteld om de veiligheid en werkzaamheid van deze combinatie te testen bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker.