Безопасность, эффективность и фармакокинетика между капецитабином и эксисулиндом у пациентов с метастатическим раком молочной железы

Обоснование этого исследования:

Капецитабин одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в качестве химиотерапии 2-й или 3-й линии для пациентов с метастатическим раком молочной железы, которые ранее не имели эффекта ни антрациклиновой, ни таксановой химиотерапии. Капецитабин вызывает объективный опухолевый ответ около 20% со средней продолжительностью ответа у этих пациентов 32 недели (1). Эти результаты показывают, что необходимы улучшения в лечении рака молочной железы, устойчивого к антрациклину и таксанам. Эксисулинд (сулиндак сульфон, FGN-1, APTOSYNTM) представляет собой сульфоновый метаболит сулиндака, широко используемого нестероидного противовоспалительного (НПВП) препарата. Сулиндак сульфон не обладает ингибирующей активностью в отношении двух изоформ циклооксигеназы, ЦОГ-1 и ЦОГ-2, а также не обладает токсичностью для желудочно-кишечного тракта и почек, характерной для НПВП. Эксисулинд избирательно стимулирует запрограммированную гибель клеток в различных опухолевых клетках, включая эпителиальные клетки толстой кишки, предстательной железы и молочной железы, не затрагивая нормальные клетки (2,3). Эксисулинд ингибирует рост клеточных линий рака молочной железы in vitro, а также ингибирует химически индуцированный канцерогенез молочной железы у крыс (4,5). Препарат также проявляет синергизм с разнообразной группой цитотоксических соединений, включая цисплатин, таксаны и ретиноиды (6). Эксисулинд оказывает свое действие путем ингибирования новой фосфодиэстеразы, принадлежащей к семейству ФДЭ5, которая специфически расщепляет цГМФ (7). Ингибирование этого фермента приводит к повышению уровня внутриклеточного цГМФ и ведет к апоптозу по еще неизвестному механизму. Эксисулинд также ингибирует транскрипционный фактор NF-kB (8). Путь NF-kB активируется клеточным стрессом, включая воздействие воспалительных цитокинов, цитотоксических агентов и окислительного стресса (9). Считается, что активация NF-kB защищает от гибели клеток, поэтому ингибирование этого фактора транскрипции может способствовать проапоптотическому, химиотерапевтическому потенцирующему эффекту эксисулинда.

Эксисулинд избирательно способствует апоптозу опухолевых клеток, в то время как химиотерапевтические препараты вызывают запрограммированную гибель клеток неселективным образом. Мы предполагаем, что комбинация двух препаратов увеличит частоту ответа за счет избирательного усиления цитотоксической активности химиотерапии. Кроме того, непрерывная поддерживающая терапия, между дозами химиотерапии, с минимально токсичным препаратом, который избирательно индуцирует апоптоз раковых клеток, может улучшить продолжительность ответа и, в конечном итоге, может привести к улучшению выживаемости и улучшению качества жизни. Каждое лекарство имеет установленную максимальную переносимую дозу для человека. Однако комбинация эксисулинда и капецитабина не тестировалась. Это исследование фазы I-II предлагается для проверки безопасности и эффективности этой комбинации у пациентов с метастатическим раком молочной железы.