Sicurezza, efficacia e farmacocinetica tra capecitabina ed Exisulind in pazienti con carcinoma mammario metastatico

Motivazione di questo studio:

La capecitabina è approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) come chemioterapia di 2a o 3a linea per pazienti con carcinoma mammario metastatico che in precedenza hanno fallito sia la chemioterapia con antracicline che taxani. La capecitabina produce una risposta obiettiva del tumore di circa il 20% con una durata mediana della risposta di 32 settimane in questi pazienti (1). Questi risultati indicano che sono necessari miglioramenti nel trattamento del carcinoma mammario resistente alle antracicline e ai taxani. Exisulind (sulindac sulfone, FGN-1, APTOSYNTM) è un metabolita sulfone di sulindac, un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS) ampiamente utilizzato. Sulindac sulfone manca di attività inibitoria sulle due isoforme della cicloossigenasi, COX 1 e COX 2, ed è privo di tossicità gastrointestinale e renale associata ai FANS. Exisulind stimola selettivamente la morte cellulare programmata in una varietà di cellule neoplastiche tra cui le cellule epiteliali del colon, della prostata e della mammella senza influenzare le cellule normali (2,3). Exisulind inibisce la crescita di linee cellulari di carcinoma mammario in vitro e inibisce anche la carcinogenesi mammaria indotta chimicamente nei ratti (4,5). Il farmaco è anche sinergico con un gruppo eterogeneo di composti citotossici tra cui cisplatino, taxani e retinoidi (6). Exisulind esercita i suoi effetti inibendo una nuova fosfodiesterasi appartenente alla famiglia PDE5 che degrada specificamente il cGMP (7). L'inibizione di questo enzima determina un aumento dei livelli intracellulari di cGMP e porta all'apoptosi attraverso un meccanismo ancora sconosciuto. Exisulind inibisce anche il fattore di trascrizione NF-kB (8). La via NF-kB è attivata dallo stress cellulare, compresa l'esposizione a citochine infiammatorie, agenti citotossici e stress ossidativo (9). Si ritiene che l'attivazione di NF-kB protegga dalla morte cellulare, pertanto l'inibizione di questo fattore di trascrizione può contribuire all'effetto proapoptotico di potenziamento della chemioterapia dell'exisulind.

Exisulind promuove selettivamente l'apoptosi nelle cellule neoplastiche mentre i farmaci chemioterapici inducono la morte cellulare programmata in modo non selettivo. Ipotizziamo che la combinazione dei 2 farmaci aumenterà i tassi di risposta aumentando selettivamente l'attività citotossica della chemioterapia. Inoltre, il trattamento di mantenimento continuo, tra le dosi di chemioterapia, con un farmaco minimamente tossico che induce selettivamente l'apoptosi delle cellule tumorali può migliorare la durata della risposta e, in ultima analisi, può tradursi in una migliore sopravvivenza e una migliore qualità della vita. Ogni farmaco da solo ha una dose massima tollerata stabilita negli esseri umani. Tuttavia, la combinazione di exisulind e capecitabina non è stata testata. Questo studio di fase I-II si propone di testare la sicurezza e l'efficacia di questa combinazione in pazienti con carcinoma mammario metastatico.